El estrés, la microbiota intestinal y la función de barrera intestinal

La función más importante de la barrera intestinal es equilibrar la absorción de nutrientes, electrolitos y agua desde la luz hacia el flujo sanguíneo y prevenir la entrada de microorganismos patógenos y sustancias luminales tóxicas. La regulación adicional de este intercambio de moléculas entre el entorno y el huésped sobre la barrera intestinal afecta el equilibrio entre la inmunidad y la tolerancia tanto a sí mismo como a los no autoantígenos.

¿Cuál es el significado de la función de barrera intestinal?

Desde un punto de vista estructural, la función de barrera intestinal es mantenida por muchos componentes, como un recubrimiento mucoso y una sola capa de células epiteliales conectadas con uniones estrechas. La capa de moco está formada por inmunoglobulina (Ig) A secretora y péptidos antimicrobianos que cubren el revestimiento de las células epiteliales para facilitar el transporte gastrointestinal, o transporte GI, y proporcionan una capa protectora contra la invasión bacteriana. El revestimiento mucoso del colon consiste en dos capas, una capa externa e interna que consiste en un gel que forma proteínas altamente glucosiladas conocidas como mucinas. Estos son generados y preservados por células caliciformes que reparan la capa interna de moco aproximadamente cada hora. Estos procedimientos dinámicos están sujetos a interacciones extensas y constantes entre la microbiota intestinal, donde la alteración de los mismos puede tener consecuencias para el sustento de la función crucial de la barrera intestinal.

Las uniones estrechas son estructuras de proteínas complejas que contienen proteínas transmembrana como claudina, ocludina y tricululina. Estas proteínas transmembrana se conectan con toda la membrana plasmática opuesta, formando una red mecánica entre las células epiteliales y estableciendo una barrera para la difusión paracelular de líquido y solutos. La estructura de la barrera intestinal se forma al final del primer trimestre. Las células epiteliales con microvellosidades, cáliz y células enteroendocrinas, se desarrollan en la semana ocho de gestación y se pueden observar uniones estrechas desde la semana diez. El desarrollo funcional de la barrera intestinal continúa desde el período post natal y puede verse afectado tanto por la dieta como por el modo de alimentación. A modo de ejemplo, como se demuestra por la barrera intestinal subdesarrollada de un bebé prematuro, las interrupciones en el proceso de desarrollo de la barrera intestinal pueden predisponer al bebé a trastornos inmunes.

La microbiota intestinal, desde los primeros días de vida, es inestable y no especialmente variada en su propio maquillaje. Sin embargo, a la edad de tres años, la composición de la microbiota se parece al perfil similar al adulto. Muchos factores diferentes también pueden influir en el curso del crecimiento de la microbiota, como la edad gestacional, el modo de parto, el tipo de alimentación, el uso de antibióticos y la exposición a los miembros de la familia y las mascotas. La barrera intestinal funciona como un escudo que puede ser alterado por la microbiota intestinal o sus metabolitos. Los mecanismos subyacentes al equilibrio de la barrera epitelial pueden ser complicados. La evidencia reciente también indica un papel novedoso para los ARN no codificantes, como los microARN, como intermediarios importantes para las conexiones entre las células epiteliales del hospedador, las células inmunitarias y la microbiota intestinal. Las alteraciones de la microbiota intestinal se correlacionan con la disfunción concomitante de la barrera intestinal en enfermedades intestinales y extraintestinales. El papel de la microbiota intestinal en la disrupción de la barrera intestinal en condiciones neuropsiquiátricas relacionadas con el estrés, como la depresión, no se ha investigado por completo.

Eje de microbiota del cerebro-intestino

Las interacciones entre el intestino y el cerebro se controlan a nivel nervioso, endocrino e inmune del cuerpo humano. Estas vías están dentro del efecto de la microbiota intestinal y colectivamente, incluyen el eje cerebro-intestino-microbiota. Un objetivo esencial de la microbiota intestinal es el desarrollo y el equilibrio de la barrera intestinal a lo largo de la vida de un individuo. Es posible que alteraciones sutiles dentro del gasto o cuidado de la microbiota en la vida temprana sirvan un factor de vulnerabilidad, afectando las vías de señalización (neuro) endocrinas y (neuro) inmune del eje cerebro-intestino-microbiota, que luego pueden predisponer a las personas a enfermedades relacionadas con el estrés durante la edad adulta. Los animales desprovistos de microbiota intestinal muestran niveles reducidos de ansiedad pero una respuesta neuroendocrina exagerada al estrés. El impacto más evidente creado por la microbiota puede ocurrir temprano en la vida a través de fases cruciales del desarrollo neurológico. Está claro que la microbiota intestinal es necesaria para el desarrollo normal del eje suprarrenal hipotalámico pituitario, o HPA, y parece haber un período definido en los primeros años de vida cuando debe producirse la colonización para garantizar el desarrollo normal de la vía de señalización de estrés crucial. Una teoría sugiere que la restricción de una menor biodiversidad microbiana puede conducir al crecimiento de enfermedades inflamatorias crónicas, como algunos subtipos de depresión.

La interacción entre el sistema inmunitario, la microbiota intestinal y la barrera intestinal podría tener un valor específico para la salud en el extremo opuesto del envejecimiento. El envejecimiento se caracteriza por una inflamación a largo plazo, denominada "inflamación", según los niveles circulantes elevados de factor de necrosis tumoral alfa, o TNF-α, interleucina-6 o IL-6 y proteína C reactiva, PCR; moléculas inflamatorias conocidas por influir en el estado de ánimo y la cognición. Debido al simple hecho de que la microbiota intestinal es un regulador crucial de la función inmunitaria y las reacciones inflamatorias, es posible que una alteración en la composición de la microbiota intestinal durante el envejecimiento desempeñe un papel en la activación lenta de su sistema inmunitario y la inflamación, potencialmente a través de una efecto sobre la permeabilidad intestinal. Se ha demostrado que los adultos mayores tienen un perfil de microbiota diferente, caracterizado por mayores variaciones interindividuales en comparación con los adultos más jóvenes. No hace falta decir que las diferencias en la composición de la microbiota fueron más pronunciadas entre los ancianos frágiles y los ancianos sanos. Además, ciertas firmas de microbiota intestinal se han relacionado con medidas de fragilidad, comorbilidad, estado nutricional y marcadores de inflamación.

Función de barrera intestinal y estrés

El estrés puede afectar el progreso del desarrollo de la barrera intestinal, que también se ha asociado con un aumento de la permeabilidad intestinal. Las consecuencias del estrés sobre la permeabilidad intestinal son complicadas y se cree que afectan el intestino y el cerebro. El factor liberador de corticotropina, o CRF, y sus receptores (CRFR1 y CRFR2), desempeñan un papel integral en la disfunción de la permeabilidad intestinal inducida por el estrés. En reacción a un estresor agudo, la permeabilidad paracelular del colon aumenta y puede estar relacionada con el crecimiento de hipersensibilidad visceral. En un modelo murino de depresión crónica, la expresión central elevada de CRH se produjo concomitantemente con alteraciones de la microbiota intestinal.

También se ha comprobado que el estrés en la vida temprana estimula la corticosterona plasmática en las crías de rata y está relacionado con un aumento de la permeabilidad intestinal y la translocación bacteriana hacia el hígado y el bazo. Este efecto parecía predominar en el colon. Naturalmente, los cambios inducidos por el estrés en el eje HPA y el sistema nervioso autónomo detectan la sensibilidad a la intervención probiótica (Lactobacillus helveticus R0052 y Bifidobacterium longum R0175). Además, estos probióticos revivieron adicionalmente la integridad de la unión estrecha del colon en ratones estresados. Se ha demostrado además que los probióticos afectan la adhesión bacteriana y la translocación a los ganglios linfáticos mesentéricos en reacción al estrés. Lactobacillus farciminis, a modo de ejemplo, no solo inhibe los cambios inducidos por el estrés en la permeabilidad, la actividad del eje HPA, la endotoxemia y la neuroinflamación, sino que también afecta beneficiosamente a la barrera mucosa. Los estudios en humanos también confirmaron que los paradigmas de estrés agudo pueden influir en la permeabilidad intestinal. Durante un estresor basado en el habla pública, la permeabilidad del intestino delgado se mejoró significativamente, sin embargo, esto solo se observó en sujetos que también reaccionaron con una elevación sustancial de cortisol. En un modelo de estrés agudo contrastante que utiliza un factor estresante de dolor en frío, la permeabilidad de la albúmina aumentó, aunque solo en las mujeres.

Las situaciones estresantes de la vida temprana están fuertemente conectadas con el desarrollo de la depresión más adelante en la vida. La interacción entre el estrés, el eje HPA y el sistema inmune es bien reconocida. En los últimos años se ha descubierto que la microbiota intestinal media esta interacción. La separación materna temprana, por ejemplo, conduce a una reducción significativa en la cantidad de Lactobacillus fecal tres días después de la separación, asociada con comportamientos relacionados con el estrés. En un modelo de perturbación social en ratones, las alteraciones inducidas por el estrés en la microbiota se acompañaron de cambios en los niveles de citoquinas y quimiocinas. Muchos estudios de investigación diferentes han confirmado que el estrés puede cambiar la composición de la microbiota intestinal. Esto también está relacionado prenatalmente, ya que los bebés de madres con estrés autoinformado elevado y niveles elevados de cortisol salival durante el embarazo tenían una cantidad relativa más alta de Proteobacteria y menores cantidades relativas de bacterias del ácido láctico (Lactobacillus, Lactoccus, Aerococcus) y Bifidobacteria. Sin embargo, no está claro si este efecto fue mediado por la transmisión parasitaria esofágica o por medio de situaciones independientes de la microbiota. No obstante, aquellos bebés con composición de microbiota alterada exhibieron un mayor grado de síntomas gastrointestinales y alergias, destacando los efectos prácticos de los patrones de colonización anormales en los primeros años de vida. La evidencia preclínica reciente demostró que el estrés materno alteró la microbiota vaginal, disminuyendo el Lactobacillus, con consecuencias en su perfil metabólico y neurodesarrollo en la descendencia.

Una barrera intestinal disfuncional puede permitir una condición proinflamatoria impulsada por la microbiota con consecuencias para el cerebro, como se ve en la Figura 1. El progreso del curso de acción aún no está muy claro. Un aumento en la permeabilidad intestinal podría predecir que la inflamación de la mucosa causaría la reacción inflamatoria y terminaría en un ciclo de avance que involucra reacciones inflamatorias y disfunción de la barrera intestinal. Esto puede entonces mantener y exacerbar la reacción inflamatoria de muy bajo grado. Alternativamente, la inflamación sistémica puede mejorar la permeabilidad de la barrera intestinal y permitir la translocación de bacterias comensales con consecuencias adicionales para la inflamación sistémica. El origen de la inflamación de muy bajo grado que se ha informado en la depresión aún no se ha aislado en una fuente determinada.

Se han demostrado mayores reacciones inmunes mediadas por IgA e IgM dirigidas contra los lipopolisacáridos, o LPS, de las bacterias intestinales génicas comensal específicas en pacientes deprimidos. La implicación es que la existencia de estas reacciones puede haber ocurrido después de la alteración de la barrera intestinal. Además, se descubrió ADN bacteriano en suero completo de pacientes con depresión que también demostraron un aumento en la expresión del receptor Toll-like (TLR) -4 en células mononucleares periféricas en comparación con controles sanos.

Dos estudios transversales impresos han investigado la composición de la microbiota intestinal en la depresión. El primero descubrió que había un aumento de Bacteroidales junto con una reducción de Lachnospiraceae en comparación con los controles. Sin embargo, no ha habido diferencias importantes en la riqueza de especies, la diversidad α o las unidades taxonómicas operativas. En el siguiente estudio, se detectaron mayores cantidades de Enterobacteriaceae y Alistipes. Además, las cantidades de Fecalibacterium disminuyeron en el grupo deprimido y se correlacionaron negativamente con la gravedad de los síntomas depresivos. En el contexto del abuso de alcohol, se acaba de informar una conexión entre la microbiota intestinal, la función de barrera intestinal y la depresión comórbida. Se demostró que el LPS y los peptidoglicanos, o PGN, derivados de la microbiota cruzan la barrera intestinal y activan sus diversos receptores, incluidos TLR4 y TLR2 en las células mononucleares de sangre periférica. Aunque la ingestión crónica de alcohol inhibió la vía NF-κB, desencadenó la vía proteína quinasa/proteína activadora e IL-8 e IL-1B. En comparación, la abstinencia de alcohol a corto plazo se ha relacionado con la recuperación de los receptores TLR4. El mismo grupo también reveló que se produjo una mayor permeabilidad intestinal en un subgrupo de sujetos dependientes del alcohol que se asociaron con puntuaciones más altas de depresión y ansiedad, así como con un perfil de microbiota intestinal modificado.

Información referenciada por el Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI) y la Universidad Nacional de Ciencias de la Salud. El alcance de nuestra información se limita a las lesiones y afecciones quiroprácticas y espinales. Para discutir el tema, no dude en preguntar al Dr. Jimenez o contáctenos en 915-850-0900 .

Por el Dr. Alex Jimenez

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