Neurología funcional: excitotoxicidad crónica en enfermedades neurodegenerativas Parte 2

En comparación con otros problemas de salud del sistema nervioso central (SNC), las enfermedades neurodegenerativas crónicas pueden ser mucho más complicadas. Principalmente, debido a que la función mitocondrial comprometida se ha demostrado en muchas enfermedades neurodegenerativas, los problemas resultantes en las fuentes de energía no son tan graves como el colapso de energía en el accidente cerebrovascular isquémico. Por lo tanto, si la excitotoxicidad contribuye a la neurodegeneración, se debe asumir un tiempo diferente de excitotoxicidad crónica. En el siguiente artículo, resumiremos lo que se sabe sobre las vías que pueden causar excitotoxicidad en enfermedades neurodegenerativas. Discutiremos específicamente eso en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Huntington (EH) como ejemplos fundamentales con modelos animales suficientemente validados en estudios de investigación. UN 

 

Enfermedad de Alzheimer

 

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una de las principales causas de demencia entre los adultos mayores en los Estados Unidos. Desde el punto de vista neuropatológico, la EA se caracteriza por una neurodegeneración con placas seniles extracelulares compuestas de amiloide β (Aβ) y ovillos neurofibrilares intraneuronales de tau agregado, que aparecen inicialmente en el hipocampo y luego se propagan a medida que avanza el problema de salud. La activación prominente de las células microgliales también puede estar asociada con la EA. Los tipos hereditarios de EA ocurren debido a mutaciones en la proteína precursora de Aβ, AβPP, o en las presenilinas, que son parte del complejo multiproteico involucrado en la generación de Aβ. La fisiopatología de la EA es complicada y se incluyen una variedad de vías en la degeneración sináptica y celular en la EA, como anomalías en las vías de señalización a través de la glucógeno sintasa quinasa-3 beta o proteína quinasas activadas por mitógenos, reingreso al ciclo celular, oxidación estrés, o disminución del transporte de factores tróficos y desregulación suprarrenal. Sin embargo, la evidencia sugiere que la desregulación del L-glutamato juega un papel fundamental en la enfermedad de Alzheimer. UN 

 

Los estudios de investigación demostraron que las neuronas primarias de ratones transgénicos que sobreexpresan la presenilina mutante son mucho más sensibles a la estimulación excitotóxica in vitro. In vitro, el Aβ agregado aumenta la toxicidad del L-glutamato mediada por el receptor de NMDA y kainato, tal vez al interrumpir la homeostasis del calcio neuronal. Otros han demostrado que Aβ puede aumentar la excitabilidad neuronal al cambiar la capacidad de inhibición de la glucógeno sintasa quinasa 3β para disminuir las vías mediadas por el receptor NMDA. Se demostró que los oligómeros Aβ solubles provocan la liberación de L-glutamato de los astrocitos, lo que provoca la pérdida de la espina dendrítica a través de la sobreactivación de los receptores NMDA extrasinápticos. Además, se demostró que las concentraciones extracelulares de L-glutamato aumentan en un modelo de ratón transgénico triple de AD, en el que un tratamiento de 3 meses con el inhibidor del receptor NMDA afectó finalmente la pérdida de sinapsis. Sin embargo, aún se requieren más estudios de investigación. UN 

 

Numerosos estudios de investigación en ratones han demostrado las consecuencias de la patología similar a la EA en la expresión y/o función de EAAT. En preparaciones agudas de rebanadas de hipocampo, se demostró que Aβ interrumpe la eliminación de L-glutamato liberado sinápticamente al disminuir la inserción de EAAT2 en la membrana, un resultado quizás mediado por el estrés oxidativo. En ratones AβPP23 envejecidos, los estudios de investigación revelaron la regulación a la baja de la expresión de EAAT2 en la corteza frontal y el hipocampo, que en la corteza frontal se asoció con un aumento en la expresión de xCT. Estos cambios se asociaron con una fuerte tendencia hacia cantidades extracelulares mejoradas de L-glutamato medidas por microdiálisis. En ratones con AD transgénicos triples que expresan las mutaciones K670N y M671L de la proteína precursora de amiloide, la mutación M1V de presenilina 146 y la mutación tau P301L, se demostró una disminución fuerte y dependiente de la edad de la expresión de EAAT2. La restauración de la actividad de EAAT2 en los ratones AD después del tratamiento con todo el antibiótico β-lactámico Cef se asoció con una disminución del deterioro cognitivo y una reducción de la patología tau. En cerebros humanos con AD, se determinó una expresión disminuida de la proteína EAAT2 y una disminución en la acción de EAAT. Sin embargo, esta medida de resultado no pudo ser replicada por otros investigadores. En el nivel del transcriptoma, los estudios de investigación descubrieron variaciones de empalme con omisión de exón de EAAT2 que reducen la actividad de transporte de glutamato para regularse al alza en los cerebros humanos con AD. A partir del LCR, varios grupos demostraron un aumento en las concentraciones de glutamato en pacientes con AD, mientras que otros grupos no demostraron ningún cambio en absoluto o incluso niveles reducidos de L-glutamato asociado con la enfermedad de Alzheimer. UN 

 

In vitro, Aβ provoca la descarga de L-glutamato de la microglía primaria a través de la regulación positiva del programa xâˆ'c. Otros descubrieron que también desencadenaba la liberación de L-glutamato de los astrocitos a través de la activación del receptor de acetilcolina nicotínico α7. Además, xCT, la subunidad específica del sistema xâˆ'c, está regulada positivamente en la región de las placas seniles, posiblemente en células microgliales, en ratones Thy1-APP751 (TgAPP) que expresan APP humana que lleva el sueco (S: KM595/596NL) y London ( L: V6421) mutaciones después de la inyección de Aβ en el hipocampo. Las evaluaciones de inmunotransferencia semicuantitativas revelaron un aumento de la expresión de la proteína xCT en la corteza frontal en ratones ancianos AβPP23 en comparación con los controles de tipo salvaje. UN 

 

Los estudios de investigación post mórtem muestran que el metabolismo de KYN afecta a las concentraciones elevadas de KYNA de AD, mientras que también se descubre en los ganglios basales de ambos pacientes con AD. Utilizando inmunohistoquímica, los estudios de investigación demostraron inmunorreactividad tanto para IDO como para QUIN regulados al alza en cerebros con AD, particularmente en las proximidades de las placas. Aβ provoca la expresión de IDO en macrófagos primarios humanos y microglía. La inhibición sistémica de KMO finalmente aumenta los niveles de KYNA en el cerebro y mejoró el fenotipo de un modelo de ratón con AD, lo que indica que una regulación al alza de KYNA puede ser una reacción protectora endógena, incluido el inhibidor de IDO, la coptisina, la disminución de la activación microglial y astrocítica y el deterioro cognitivo en ratones con AD . UN 

 

En conjunto, junto con muchos otros cambios dañinos, existe evidencia de excitotoxicidad crónica en la EA que puede ser impulsada por numerosas variables, incluida la sensibilización central de ambos receptores NMDA, una disminución en la capacidad de recaptación de L-glutamato y L-aspartato y un aumento en la liberación de glutamato a través del sistema xâˆ'c, como se muestra en la Figura 4. Aunque la vía KYN parece estar regulada al alza en la EA, no se pueden sacar conclusiones específicas con respecto a la neurotransmisión glutamatérgica a partir de la regulación al alza de los dos QUIN, que era KYNA neurotóxico y neuroprotector. UN 

 

 

En muchos estudios de investigación, la evidencia y las medidas de resultado han demostrado que la desregulación y la excitotoxicidad del glutamato en muchas enfermedades neurológicas, como AD, HD y ALS, en última instancia conducen a la neurodegeneración y a una variedad de síntomas asociados con los problemas de salud. El propósito del siguiente artículo es discutir y demostrar el papel que juega la desregulación y la excitotoxicidad del glutamato en las enfermedades neurodegenerativas. Los mecanismos para la excitotoxicidad son diferentes para cada problema de salud. - Dr. Alex Jiménez DC, CCST Insight - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

 

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Formulario de evaluación metabólica

 

El siguiente formulario de evaluación metabólica se puede completar y presentar al Dr. Alex Jiménez. Los grupos de síntomas enumerados en este formulario no están destinados a ser utilizados como diagnóstico de ningún tipo de enfermedad, condición o cualquier otro tipo de problema de salud. UN 

 

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En el artículo anterior, describimos lo que se sabe sobre las vías que pueden causar excitotoxicidad en enfermedades neurodegenerativas. También discutimos que en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Huntington (HD) como ejemplos fundamentales con modelos animales suficientemente validados en estudios de investigación. El alcance de nuestra información se limita a cuestiones de salud quiropráctica, musculoesquelética y nerviosa, así como a artículos, temas y debates sobre medicina funcional. Utilizamos protocolos funcionales de salud para tratar lesiones o trastornos crónicos del sistema musculoesquelético. Para seguir discutiendo el tema anterior, no dude en preguntarle al Dr. Alex Jiménez o contáctenos en 915-850-0900 . UNA 

 

Curada por el Dr. Alex Jimenez  

 

Referencias  

 

1. Lewerenz, Jan y Pamela Maher. "Toxicidad crónica del glutamato en enfermedades neurodegenerativas: ¿cuál es la evidencia?" Fronteras en Neurociencias, Frontiers Media SA, 16 Dec. 2015, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4679930/.

 

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Discusión de tema adicional: dolor crónico

 

El dolor repentino es una respuesta natural del sistema nervioso que ayuda a demostrar posibles lesiones. A modo de ejemplo, las señales de dolor viajan desde una región lesionada a través de los nervios y la médula espinal hasta el cerebro. El dolor generalmente es menos intenso a medida que la lesión se cura, sin embargo, el dolor crónico es diferente al tipo promedio de dolor. Con dolor crónico, el cuerpo humano continuará enviando señales de dolor al cerebro, independientemente de si la lesión se ha curado. El dolor crónico puede durar varias semanas o incluso varios años. El dolor crónico puede afectar enormemente la movilidad de un paciente y puede reducir la flexibilidad, la fuerza y ​​la resistencia.

 

 

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Neural Zoomer Plus para Enfermedades Neurológicas

 

 

El Dr. Alex Jiménez utiliza una serie de pruebas para ayudar a evaluar enfermedades neurológicas. El zoomero neural^TM Plus es un conjunto de autoanticuerpos neurológicos que ofrece reconocimiento específico de anticuerpo a antígeno. El zoomero neuronal vibrante^TM Plus está diseñado para evaluar la reactividad de un individuo a 48 antígenos neurológicos con conexiones a una variedad de enfermedades relacionadas neurológicamente. El Zoomer Neural Vibrante^TM Plus tiene como objetivo reducir las condiciones neurológicas al brindar a los pacientes y médicos un recurso vital para la detección temprana de riesgos y un enfoque mejorado en la prevención primaria personalizada. UN 

 

Fórmulas para soporte de metilación

 

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