La salud digestiva se puede atribuir a la función óptima del tracto gastrointestinal. A modo de ejemplo, sin embargo, si la enfermedad afecta la estructura del intestino, comprender su anatomía y función puede ayudar a los especialistas en salud a concluir un resultado de diagnóstico. El epitelio intestinal es una sola capa de células que recubre la luz intestinal, que desempeña el papel de llevar a cabo dos funciones esenciales en el sistema digestivo. Su primera función es actuar como una barrera para evitar el paso de entidades intraluminales dañinas, como antígenos extraños, microorganismos y sus toxinas. Su segunda función es actuar como un filtro selectivo, lo que permite la translocación de importantes nutrientes de la dieta, electrolitos y agua desde la luz intestinal a la corriente sanguínea. El epitelio intestinal distingue la permeabilidad selectiva a través de dos vías principales: las vías transepitelial / transcelular y paracelular, como se ve en la Figura 1.
La permeabilidad transcelular generalmente está relacionada con las células epiteliales y está regulada en gran medida por transportadores específicos que también se encargan de transferir aminoácidos, electrolitos, ácidos grasos de cadena corta y azúcares en todo el cuerpo humano. La permeabilidad paracelular suele estar relacionada con la distancia de transferencia entre las células epiteliales y está muy regulada por los complejos intercelulares que se encuentran en la unión de la membrana apical-lateral y a lo largo de la membrana lateral del tracto gastrointestinal o GI. La interacción entre las células epiteliales intestinales implica tres componentes que pueden identificarse a nivel ultraestructural: desmosomas, uniones adherentes o AJ y uniones estrechas o TJ, como se ve en la Figura 2. Los complejos de unión adhesiva están formados por proteínas transmembrana que conectan células adyacentes al citoesqueleto de actina a través de proteínas de andamiaje citoplásmico. Se cree que las uniones y desmosomas adherentes son más importantes que el enlace mecánico de las células adyacentes. Las uniones estrechas, por otro lado, son el complejo de unión apical-más, responsable de cerrar el espacio intercelular y de regular la transferencia específica de solutos paracelulares. Los complejos AJ y TJ también son esenciales para la regulación de la proliferación celular, la polarización y la distinción.
Las uniones adherentes, también conocidas como zonula adherens, son complejos de proteínas ubicados a lo largo de la membrana lateral que ocurren en puntos de contacto entre células, como se ve en la Figura 2. Están formadas por interacciones entre proteínas transmembrana, proteínas adaptadoras intracelulares y el citoesqueleto. . Las principales AJ, o uniones adherentes, están formadas por interacciones de cadherina a catenina. Las (E)-cadherinas epiteliales, o moléculas de adhesión dependientes de calcio, son glicoproteínas únicas transmembrana de tipo I que contienen un extremo C intracelular y un extremo N extracelular. El dominio extracelular crea interacciones homotípicas con las cadherinas de las células vecinas para desarrollar esta adhesión de célula a célula. El dominio intracelular contiene un dominio de unión a catenina que interactúa con miembros de la superfamilia de repeticiones de armadillo, β-, γ- y p120-catenina. Luego, las cateninas conectan los AJ en la red del citoesqueleto a través de la unión directa al dominio C-terminal de la actina F o indirectamente a través de interacciones con otras proteínas adaptadoras como la afadina. Los complejos de cadherina a catenina son importantes no solo para conectar células adyacentes, sino también para mantener la polaridad celular y para regular la migración y proliferación epitelial, así como la formación de complejos adhesivos adicionales, como los desmosomas. Para permitir el enlace de las células adyacentes, una disminución de la regulación de E-cadherina del epitelio intestinal interrumpe la adhesión de célula a célula que se ha asociado con la proliferación y migración del epitelio intestinal afectado.
Las interacciones nectina-afadina crean otro complejo AJ significativo. Las nectinas, específicamente la nectina-1-4, son proteínas similares a las inmunoglobulinas que resisten las interacciones homofílicas y heterófilas con las nectinas de las células adyacentes. Las nectinas pueden interactuar con el citoesqueleto a través de afadin, una proteína de unión a actina F, o más bien preferiblemente a través de interacciones con otras proteínas de unión a actina F o α, incluidas ponsin/SH3P12, vinculina y proteínas que interactúan con el dominio afadin dil.
Las uniones estrechas son los complejos de unión apicales más adhesivos en las células epiteliales de mamíferos que desarrollan un anillo continuo similar a un cinturón alrededor de las células epiteliales en el límite entre las regiones de la membrana apical y lateral del tracto gastrointestinal, de acuerdo con la Figura 2. Las uniones estrechas o TJ son complejos potentes y multiregéticos que sirven como barrera paracelular selectiva / semipermeable, que facilita el paso de iones y solutos a través del espacio intercelular, al tiempo que previene la translocación de antígenos luminales, microorganismos y sus toxinas. La progresión de la biología TJ comenzó en los 1960 con el desarrollo de la microscopía electrónica. La evaluación y el análisis de las células epiteliales explicaron una serie de fusiones aparentes, en las que se había eliminado el espacio entre las células epiteliales adyacentes. Estos llamados "puntos de beso" son morfológicamente diferentes de los AJ y los desmosomas, en los que las membranas celulares contiguas permanecen aproximadamente separadas entre 15 y 20nm. Desde las primeras observaciones, se ha descubierto que las TJ incluyen cuatro familias de proteínas transmembrana: ocludina, claudinas, moléculas de adhesión de unión o JAM y tricelulina.
Los dominios extracelulares de las proteínas transmembrana TJ en células adyacentes se anastomosan para dar forma al aislado TJ. Estas interacciones involucran aquellas proteínas que se encuentran en la misma membrana y aquellas que incluyen proteínas en células adyacentes. Además, las proteínas TJ pueden formar interacciones homófilas, con exactamente la misma proteína, o interacciones heterófilas, entre proteínas TJ no idénticas. Al igual que las uniones adherentes, los dominios intracelulares interactúan con diferentes proteínas de andamios, proteínas adaptadoras y complejos de señalización para moderar la unión al citoesqueleto, la polaridad celular, la señalización celular y el tráfico de vesículas, como se ve en la Figura 3. Las regiones intracelulares de AJ poseen dominios de unión a PDZ, que se reúnen y entran en contacto con las proteínas que contienen el dominio PDZ. El dominio PDZ (densidad postsináptica-95 / disco de Drosophila grande / Zonula occludens-proteína 1) es un dominio estructural común de aproximadamente 80 a aminoácidos 90 que desempeñan el papel de anclaje de proteínas transmembrana al citoesqueleto. Los dominios intracelulares también pueden interactuar con el dominio que no se une a PDZ, incluidas proteínas como la cingulina, que puede interactuar con las proteínas de la membrana de unión, el citoesqueleto de actina y las proteínas de señalización. La compleja red de interacciones de proteínas intracelulares también se puede conocer como la "placa citoplásmica".
El epitelio intestinal forma la barrera más grande y más esencial entre nuestros ambientes del tracto gastrointestinal externo e interno. La barrera se conserva mediante la presencia de AJ y TJ, como cadherinas, claudinas, ocludina y proteínas JAM, que aíslan grupos de células adyacentes y mantienen el anclaje citoesquelético, como se ve en la Figura 3. La expresión de las proteínas de unión en el intestino está altamente regulada y depende del intestino delgado y / o grueso, la ubicación de las vellosidades / criptas y la especificidad de la membrana celular; apical, lateral o basolateral. El patrón complejo de expresión de TJ desde el intestino se relaciona con las funciones particulares de una región y ubicación intestinal distintas. La expresión de las uniones adherentes y las proteínas de las uniones estrechas también se puede controlar mediante fosforilación, de acuerdo con la Tabla 1. La fosforilación puede promover la formación de TJ y la característica de barrera o, alternativamente, promover la redistribución de la proteína TJ y la intrincada desestabilización.
Una de las primeras proteínas integrales de membrana que pertenecen específicamente a las uniones estrechas para ser reconocidas es la ocludina. La ocludina se encuentra predominantemente en TJ en las células epiteliales y endoteliales, pero también se puede localizar en astrocitos, neuronas y células dendríticas. Occludin (60 a 82 kDa) es una proteína de membrana integral tetraspanning que consta de dos bucles extracelulares, un extremo N citoplásmico corto y un extremo C citoplásmico largo. El análisis y la evaluación de la función de estos han demostrado que los bucles extracelulares y los dominios transmembrana de ocludina administran y mantienen la permeabilidad paracelular selectiva. Intracelularmente, el C-terminal interactúa con el dominio PDZ que contiene la proteína ZO-1, que se requiere para conectar occludin en el citoesqueleto de actina, de acuerdo con la Figura 3.
Varias isoformas de ocludina se caracterizan y se cree que son el resultado de un corte y empalme de ARNm alternativo. Muy claramente, muchas variantes de empalme demuestran la distribución subcelular alterada y la interacción con otras moléculas TJ. La evaluación de estas variantes de corte y empalme demostró que el dominio C-terminal citoplasmático es fundamental para el intercambio intracelular de ocludina a la membrana celular lateral, que el cuarto nombre de dominio transmembrana es importante para dirigir ocludina al TJ así como para las interacciones ZO-1.
El papel de occludin no está completamente delineado; sin embargo, los datos sugirieron otra función para la ocludina a partir de la regulación de la permeabilidad paracelular. El alergeno principal del ácaro del polvo doméstico, Der p 1, se determinó para interrumpir proteolíticamente ocludina alterando este complejo TJ y aumentando la permeabilidad paracelular. Además, el tratamiento con hidrocortisona de células endoteliales retinianas bovinas mejoró la expresión de ocludina dos veces y mejoró las propiedades de barrera monocapa. Aunque occludin es un elemento importante de TJs, la formación de TJ y la función de barrera de permeabilidad paracelular no dependen de occludin. Las investigaciones experimentales de ocludina en ratones demostraron números equivalentes y grupos de TJ y el correspondiente paso de iones paracelulares como ratones salvajes. Además, el transporte epitelial y la función de barrera fueron normales en ratones con ocludina. Junto con la regulación de la permeabilidad paracelular, existe evidencia que indica que la ocludina está incluida en la adhesión celular. La longitud de ocludina en ocludina y fibroblastos de rata confiere la adhesión célula a célula que ha sido interrumpida formalmente por péptidos sintéticos asociados al primer bucle extracelular de ocludina, lo que subraya la importancia del área de ocludina en la adhesión celular.
Las evaluaciones indicaron que la ocludina que se encuentra a lo largo del complejo TJ está regulada por fosforilación. Se han identificado varios sitios potenciales de fosforilación en los residuos de tirosina, serina y treonina de la ocludina donde se propone que la regulación de la fosforilación de la ocludina ocurra mediante quinasas, por ejemplo, tirosina quinasa c-Sí no receptora y proteína quinasa C (PKC), y fosfatasas, incluida la serina/treonina proteína fosfatasa 2A, según la figura 3. Se demostró que PKCÎ, una nueva proteína quinasa expresada predominantemente en el epitelio intestinal, fosforila directamente la ocludina en residuos de treonina (T403 y T404). El bloqueo de toda la fosforilación de ocludina mediada por PKCÎ interrumpió la distribución de unión de ocludina y ZO-1 e interrumpió la función de barrera epitelial. Los datos sugieren que la fosforilación de ocludina modula las interacciones de ocludina-ZO-1 y el mantenimiento de los complejos TJ intactos y la función de barrera paracelular.
Las claudinas son proteínas integrales de membrana 20 a 27 kDa con cuatro dominios transmembrana hidrofóbicos, dos bucles extracelulares y N- junto con dominios citoplásmicos C-terminales. Los bucles extracelulares son cruciales para las interacciones homófila y heterofílica de la proteína TJ con la proteína junto con la creación de canales selectivos de iones. El dominio C-terminal intracelular se incluye en la claudina de anclaje en el citoesqueleto a través de conexiones con nombres de dominio de unión a PDZ, tales como ZO-1, -2 y -3, de acuerdo con la Figura 3. En la actualidad, los miembros 24 distintos de la familia de receptores de claudina se identifican en aquellos que tienen una serie de ortólogos expresados en diversas especies. Exhiben distintas rutinas de expresión específicas de etapa celular, tisular y de desarrollo.
Las interacciones de claudina a claudina entre células adyacentes pueden ser homófilas o heterófilas. Las interacciones homofílicas se han demostrado para las claudinas 1, 2, 3, 5, 6, 9, 11, 14 y 19. En el reverso, las interacciones heterofílicas son más restringidas y se han detectado en gran parte con claudin-3, que podría interactuar con claudinas-1, -2 y -5. Notablemente, hay especificidad en las interacciones trans heterófilas. A modo de ejemplo, la transfección de fibroblastos con claudinas-1, -2 y -3 condujo a las interacciones claudin-3 con claudin-1 y -2; sin embargo, no se detectaron interacciones que involucraran claudin-1 y -2. Se considera que estas interacciones exigentes describen la diversidad en las formaciones TJ y proporcionan una base molecular para la heterogeneidad de la función de barrera específica de tejido.
Un estudio reciente, junto con ratones deficientes en claudina, también brinda información corroborativa que respalda el papel de las claudinas en la ley de la función de barrera. Los ratones Claudin-1 mueren al día siguiente del nacimiento debido a una pérdida de agua transepidérmica significativa. Además, la sobreexpresión transgénica de claudina-6 en la piel interrumpió la formación de uniones estrechas y aumentó la permeabilidad epitelial. Los datos experimentales indican que las claudinas podrían tener impactos diferenciales en la permeabilidad paracelular. A modo de ejemplo, la introducción de claudina-2 en células MDCK I que expresan claudina-1 y -4 activa una disminución en la resistencia transepitelial, o TER; mientras que la transfección de claudin-3 no tuvo ningún efecto, lo que indica que claudin-2 disminuyó notablemente la regeneración de la cadena TJ basada en claudin-1/claudin-4. En apoyo de la última evidencia experimental indica que las claudinas pueden formar mediciones y estaciones paracelulares específicas de carga. La transfección de claudina-8 en células MDCK II que carecen de claudina-8 endógena redujo sustancialmente el movimiento paracelular sin afectar el movimiento de aniones y solutos sin carga. Las investigaciones experimentales sugieren que el primer bucle extracelular de claudinas juega un papel esencial en la decisión de la selectividad de carga. El intercambio de los dominios más tempranos o extracelulares de claudina-4 en claudina-2 disminuyó profundamente la conductancia iónica de Na+ en relación con Clâˆ' 76. Además, la sustitución de una lisina cargada negativamente por algo de ácido aspártico cargado positivamente (K65D) dentro del bucle de claudina-15 generó un aumento en la permeabilidad al Na+, mientras que la mutación en exactamente el mismo lugar de tres aminoácidos cargados positivamente en ácido aspártico, arginina y ácido aspártico (E46K, D55R y E64K) cargados negativamente alteró la selectividad iónica de claudina-15 en Na+ al canal Clâˆ'. El tamaño y la densidad de los poros también pueden influir en el movimiento paracelular de solutos no invasivos y cargados.
Las claudinas también juegan un papel esencial en la invasión y motilidad de las células epiteliales. La sobreexpresión de claudinas-3 y -4 en células epiteliales de ovarios humanos, que carecen de la expresión de estas proteínas, se ha relacionado con una mayor supervivencia de células epiteliales y una mayor invasión y motilidad. De acuerdo con esta observación, la caída de las dos claudinas-3 y -4 mediada por ARNip en líneas celulares de cáncer de ovario disminuyó la intrusión. El resultado de claudin-3 parece estar conectado con la metaloproteasa de matriz alterada-2 actividad, lo que significa que la invasión inducida por claudina podría ser regulada por las proteínas metaloproteasas.
De forma similar a la ocludina, la localización de claudina en el complejo TJ y su función están reguladas por la fosforilación postraduccional y por las conexiones con los dominios de unión a PDZ. El dominio C-terminal intracelular de claudina posee múltiples sitios reguladores, tales como posibles sitios de fosforilación de serina y teronina y nombres de dominio de unión a PDZ. La fosforilación de claudinas-3 y -4 en células de cáncer de próstata está estrechamente relacionada con la regulación de la permeabilidad paracelular. A modo de ejemplo, los pacientes con seudohipoaldosteronismo tipo II (PHA II o síndrome de shunt de vitamina) presentan acidosis metabólica hiperpotasémica, hipertensión y transporte de iones paracelular desregulado. La base molecular está relacionada con alguna mutación con pérdida de función de las serina-treonina quinasas, WNK1 y WNK4, que regulan los cotransportadores de cloruro epitelial. Esto también contribuye a un aumento en la fosforilación de ambas claudinas, 1-4 y un aumento en la permeabilidad paracelular. Muchas vías de señalización están implicadas en la fosforilación de claudinas como PKC, Rho GTPasas, proteína quinasas activadas por mitógenos (MAPK) y fosfatasas. Se requiere la fosforilación de MAPK de claudin-1 para la función de barrera mediada por claudina-1. Además, claudins-1, -2, -7, -8, -16 y -17 tienen supuestos sitios web de fosforilación de PKC.
Todas las claudinas, excepto la claudina-12, que se completan a partir de la disposición del dipéptido YV, que se ha demostrado que interactúa con los dominios de unión a PDZ comprenden ZO-1, -2 y -3, el nombre de dominio multi-PDZ y la proteína TJ asociada a PALS1, según Figura 3. Varias de esas proteínas de andamiaje contienen varios dominios PDZ, lo que facilita la introducción de complejos proteicos densos y localizados, también llamados “placas citoplasmáticas”. Además, las proteínas de andamiaje pueden interactuar con moléculas de señalización, como las proteínas de unión a GTP heterodiméricas (Rab13 y Gα12), factores transcripcionales y variables de procesamiento de ARN, para conectar los complejos TJ al citoesqueleto de actina y modular aspectos de la polarización suprarrenal, la diferenciación y función de barrera.
Las moléculas de adhesión de unión son proteínas de membrana integrales que pertenecen a la superfamilia de inmunoglobulinas y tienen dos pliegues de inmunoglobulina, el tipo VH y C2, del dominio extracelular. Los JAM se expresan en múltiples tipos de células, incluidas las células epiteliales, endoteliales e inmunes. Se subdividen en función de la expresión de temas de unión a PDZ tipo I o II en el extremo C intracelular, lo que implica que los dos tipos interactúan con un andamiaje excepcional y proteínas citoplásmicas. JAM-A, -B y -C (o JAM1-3) tienen sujetos de unión tipo II, mientras que los JAM atípicos, como JAM-4, coxsackie y receptor de adenovirus (CAR) y la molécula de adhesión selectiva endotelial constituyen PDZ tipo I- dominios vinculantes Comparable con proteínas TJ adicionales, estas interacciones JAM-PDZ proporcionan anclaje al citoesqueleto de actina, de acuerdo con la Figura 3.
La región extracelular de JAM se adapta a múltiples ligandos a través de interacciones homófilas y heterófilas, que pueden proponerse para regular las funciones móviles y la permeabilidad paracelular de JAM. Las interacciones Homophilic JAM-A o -B gobiernan la creación de TJs operacionales y la formación de un límite de célula a célula, mientras que las interacciones heterofílicas de JAM juegan un papel en la adhesión de células leucocito-endoteliales.
Estudios recientes demuestran la importancia de JAM-A en la formación y ensamblaje de TJ en células epiteliales intestinales. La regulación negativa de SiRNA de JAM-A en células epiteliales SK-C015 desencadenó un aumento en la permeabilidad. De acuerdo con esto, los ratones JAM-A tuvieron una mayor permeabilidad de la mucosa, como lo indica el flujo mejorado de dextrano y la TER disminuida. No obstante, estos ratones también tuvieron un aumento en la expresión de claudina-10 y -15, que se cree que forma poros selectivos del complejo TJ, mejorando la permeabilidad paracelular. Curiosamente, los ratones JAM-A tienen una mayor susceptibilidad a la colitis inducida por productos químicos. La administración de sulfato sódico dextrano a ratones JAM-A indujo una lesión colónica más aguda en comparación con los animales control WT. Estos estudios implican permeabilidad intestinal alterada para un factor de susceptibilidad al trastorno autoinmune.
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