Las enfermedades neurológicas, incluidos los trastornos neurodegenerativos bien conocidos como la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EP), así como otros problemas de salud raros, como la enfermedad de Huntington (EH) y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), afectan a millones de personas en todo el mundo. Lamentablemente, se estima que aumentarán debido al envejecimiento de la población. Actualmente, no hay tratamiento disponible para ningún trastorno neurodegenerativo. Hay tratamientos disponibles para los síntomas de varias enfermedades neurológicas, como la EP y la EH, pero los beneficios terapéuticos son limitados. Aunque las causas y los síntomas de estos problemas de salud son diferentes para cada trastorno neurodegenerativo, sus patogenias moleculares comparten factores y características subyacentes comunes, que incluyen niveles excesivos de especies reactivas de oxígeno (ROS), principalmente debido al deterioro mitocondrial, la neuroinflamación y las alteraciones en la homeostasis de las proteínas (proteostasis). Esto aumenta la posibilidad de desarrollar un tratamiento universal que se centre en los desencadenantes comunes de las enfermedades neurológicas. UN 

 

Vías de activación de Nrf2 y el cerebro humano

El factor de transcripción, Nrf2, regula el principal mecanismo de defensa endógeno frente al estrés oxidativo y xenobiótico y la inflamación. Nrf2 también juega un papel fundamental en el manejo de la función mitocondrial y la proteostasis celular, lo que sugiere los posibles beneficios de Nrf2 para controlar los trastornos neurodegenerativos. Cuando está bajo estrés, Nrf2 activa la regulación positiva transcripcional de una gran red de genes citoprotectores que permiten la adaptación y la supervivencia. Los niveles y la actividad de Nrf2 se controlan mediante la ubiquitinación y la degradación proteasómica mediada por varios sistemas de ubiquitina ligasa, incluidos Keap1-Cul3/Rbx1, β-TrCP-Cul1 y Hrd1. Keap1 es el regulador clave mejor entendido de Nrf2. UN 

 

Keap1 funciona como un sensor primario para electrófilos y oxidantes, que cambian químicamente ciertas cisteínas en Keap1, lo que lleva a cambios conformacionales que protegen a Nrf2 de la degradación asociada con Keap1. Posteriormente, Nrf2 se acumulará y luego se trasladará al núcleo donde se une como un heterodímero con un pequeño factor de transcripción Maf a elementos de respuesta antioxidante en el promotor de sus genes diana para activar la expresión de una gran red de desintoxicación, antioxidantes y anti- genes inflamatorios, así como otros genes implicados en la eliminación de proteínas dañadas. De particular interés es también la regulación al alza de los genes responsables de la biosíntesis y la regeneración del glutatión (GSH), un importante antioxidante intracelular. Además, Nrf2 también suprime las respuestas proinflamatorias a través de la represión transcripcional y está involucrado en la regulación de la función mitocondrial. Keap1 y p62/SQSTM1 son proteínas asociadas a Nrf2 y los principales reguladores de los mecanismos de bucle de retroalimentación negativa y positiva. Además, p62 se dirige a Keap1 para la degradación selectiva a través de la autofagia, lo que contribuye a la respuesta de activación sostenida de Nrf2. UN 

 

El envejecimiento se ha asociado con el aumento de ROS y la inflamación crónica, lo que sugiere una pérdida de adaptabilidad y/o deterioro de la señalización de Nrf2, que son particularmente pronunciados en los trastornos neurodegenerativos dependientes de la edad. Sorprendentemente, las mutaciones raras en SQSTM1 pueden causar susceptibilidad al trastorno neurodegenerativo humano, ELA y degeneración del lóbulo frontotemporal, y están asociadas con respuestas de activación de Nrf2 silenciadas en ensayos clínicos. Los estudios de investigación sugieren una correlación recíproca y muestran efectos negativos de las proteínas mutantes relacionadas con la enfermedad en la señalización de Nrf2, lo que sugiere la inhibición de la vía Nrf2 como un posible mecanismo subyacente a la neurodegeneración y los problemas de salud. UN 

 

Activación de Nrf2 para trastornos neurodegenerativos

La ELA, un trastorno neurodegenerativo de aparición en adultos causado por la muerte selectiva de las neuronas motoras en el cerebro y la médula espinal, se caracteriza comúnmente por debilidad muscular progresiva y atrofia que generalmente se considera fatal, generalmente dentro de los 5 años posteriores al diagnóstico. La ELA tiene una forma de ELA esporádica predominante sin un componente genético aparente; sin embargo, aproximadamente del 5 al 10 por ciento de los casos muestran un patrón de herencia autosómico dominante o una forma familiar de la enfermedad, conocida como ELAf, que se sabe que causa mutaciones genéticas. Los síntomas de la ELA esporádica y la ELA familiar son similares, lo que sugiere la participación de mecanismos patogénicos comunes, incluido el estrés oxidativo y la neuroinflamación. UN 

 

Los estudios de investigación muestran que el estrés oxidativo y la neuroinflamación deberían ser los objetivos terapéuticos clave de la señalización de Nrf2 en la ELA. Los estudios de investigación genética en modelos de ratones con ELA han demostrado un efecto terapéutico considerable del aumento de los niveles de Nrf2 en los astrocitos, los principales productores de GSH para las neuronas. Además, la señalización de Nrf2 es fundamental para controlar la neuroinflamación en la ELA mediante la gestión de los efectos de las células microgliales activadas en la supervivencia neuronal general. De acuerdo con el potencial terapéutico de la señalización de Nrf2, el tratamiento con activadores de molécula pequeña, incluidos los triterpenoides de cianoenona extremadamente potentes, finalmente ha demostrado eficacia en modelos de ELA de ratón de estudio de investigación. UN 

 

El potencial neuroprotector de la activación de Nrf2 se ha evaluado en experimentos que utilizan modelos genéticos de EH en ratones. La EH es un trastorno neurodegenerativo autosómico dominante y altamente penetrante, que resulta de la expansión patológica de un trinucleótido CAG repetitivo que codifica poliglutaminas en la proteína HTT. Los cerebros de pacientes con EH suelen mostrar una marcada atrofia estriatal y cortical en el momento del diagnóstico. Una vez que los síntomas motores o de otro tipo se hacen evidentes, generalmente durante la mediana edad, las personas afectadas se vuelven cada vez más discapacitadas en el transcurso de 15 a 25 años antes de sucumbir finalmente a los efectos del deterioro físico y mental severo, según la evidencia de los estudios de investigación. UN 

 

Se han demostrado mecanismos patogénicos complejos en la EH, sin embargo, se ha reconocido que el estrés oxidativo excesivo es un impulsor fundamental de la patología. El papel nocivo del estrés oxidativo se ha descrito tanto en pacientes con HD como en modelos de ensayos clínicos experimentales y es potencialmente debido a la sensibilidad neuronal de un exceso de ROS. Los niveles de varias proteínas antioxidantes dependientes de Nrf2, incluidas las glutatión peroxidasas, la catalasa y la superóxido dismutasa 1, aumentan en los cerebros humanos con EH en comparación con los controles sin enfermedad, lo que sugiere una activación parcial de la señalización de defensa de Nrf2 pero lo suficientemente insuficiente como para bloquear la neurodegeneración progresiva . La activación farmacológica de Nrf2 da como resultado los amplios efectos antioxidantes de la EH en cerebros de ratones y mejora el fenotipo neurológico. Se ha demostrado una mayor expresión de varios mediadores inflamatorios clave en la sangre, el cuerpo estriado, la corteza y el cerebelo de los tejidos de pacientes con EH post mortem; sin embargo, la neuroinflamación en pacientes con EH parece ser menos pronunciada que en pacientes con ELA o EP. UN 

 

Tratamiento de enfermedades neurológicas con activación de Nrf2

Finalmente, el fenotipo neurológico de la enfermedad neurológica más común y el trastorno neurodegenerativo, la EP, puede ser desafiado por la activación de Nrf2. La EP se caracteriza por la pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra y la profunda reducción de dopamina en el cuerpo estriado. Los tratamientos dopaminérgicos actualmente disponibles ofrecen alivio de varios síntomas, pero estos solo abordan las manifestaciones motoras. Se han sugerido múltiples factores genéticos y ambientales en la etiología de la EP, sin embargo, al igual que la ELA, la mayoría de los casos clínicos son esporádicos. El descubrimiento de que la neurotoxina ambiental 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) causa la enfermedad de Parkinson en humanos condujo al desarrollo del modelo de enfermedad en ratones MPTP, que hasta la fecha sigue siendo uno de los modelos animales de EP esporádica más utilizados, incluida la evaluación de la eficacia de los fármacos. Los activadores de Nrf2 mostraron efectos neuroprotectores en ratones MPTP, que se asocian con una reducción del daño oxidativo y la neuroinflamación. La identificación de mutaciones causales en SNCA, el gen que codifica la α-sinucleína (aSyn), desarrolló modelos genéticos de enfermedad de Parkinson en ratones, en los que la administración oral diaria del activador Nrf2 dimetilfumarato (DMF) protegió a las neuronas dopaminérgicas nigrales contra la toxicidad de aSyn. UN 

 

Aunque el estrés oxidativo y la neuroinflamación son características patológicas de la EA, el papel terapéutico de la señalización de Nrf2 se ha desarrollado más lentamente, quizás debido a la complejidad de la patogénesis de la enfermedad y las lecturas de eficiencia. No obstante, hay una serie de estudios de investigación recientes que demuestran la eficacia de los activadores Nrf2 en modelos de ratones con AD. Â DMF, un fármaco aprobado por la FDA de EE. UU. (Tecfidera, Biogen-Idec) para el tratamiento de la esclerosis múltiple recurrente, activa Nrf2 a través de la regulación del sensor Keap1. DMF es de potencia y especificidad aparentemente bajas, lo que previene la neurodegeneración. Están surgiendo moléculas parecidas a fármacos con un mecanismo de acción similar o con la capacidad de interferir directamente con la interacción Keap1/Nrf2. Los datos demuestran la viabilidad de desarrollar activadores Nrf2 para el tratamiento. UN 

 

En resumen, aunque las causas y los síntomas de las enfermedades neurológicas son diferentes, los trastornos neurodegenerativos comparten mecanismos moleculares similares, que podrían regularse y manejarse con los activadores Nrf2. Además, apuntar a la señalización de Nrf2 puede ofrecer un enfoque de tratamiento seguro y efectivo para una variedad de estos problemas de salud. Debido a que la activación farmacológica de Nrf2 se dirige a los mecanismos generales de estos problemas de salud, todas las condiciones neurodegenerativas serían elegibles para el tratamiento. Además, el objetivo principal es desarrollar tratamientos orales no invasivos para pacientes bajo la supervisión de profesionales de la salud, dirigidos a pacientes esporádicos y familiares. - Dr. Alex Jiménez DC, CCST Insight

 

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Formulario de evaluación de neurotransmisores

 

El siguiente formulario de evaluación de neurotransmisores se puede completar y presentar al Dr. Alex Jiménez. Los síntomas enumerados en este formulario no están destinados a ser utilizados como diagnóstico de ningún tipo de enfermedad, condición o cualquier otro tipo de problema de salud. UN 

 

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Las enfermedades neurológicas, incluidos los trastornos neurodegenerativos bien conocidos como la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EP), así como otros problemas de salud raros, como la enfermedad de Huntington (EH) y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), afectan a millones de personas en todo el mundo. Lamentablemente, se estima que aumentarán debido al envejecimiento de la población. Actualmente, no hay tratamiento disponible para ningún trastorno neurodegenerativo. Hay tratamientos disponibles para los síntomas de varias enfermedades neurológicas, como la EP y la EH, pero los beneficios terapéuticos son limitados. Aunque las causas y los síntomas de estos problemas de salud son diferentes para cada trastorno neurodegenerativo, sus patogenias moleculares comparten factores y características subyacentes comunes, que incluyen niveles excesivos de especies reactivas de oxígeno (ROS), principalmente debido al deterioro mitocondrial, la neuroinflamación y las alteraciones en la homeostasis de las proteínas (proteostasis). Esto aumenta la posibilidad de desarrollar un tratamiento universal que se centre en los desencadenantes comunes de las enfermedades neurológicas. UN 

 

El alcance de nuestra información se limita a cuestiones de salud quiropráctica, musculoesquelética y nerviosa o artículos, temas y debates sobre medicina funcional. Utilizamos protocolos funcionales de salud para tratar lesiones o trastornos del sistema musculoesquelético. Para seguir discutiendo el tema anterior, no dude en preguntarle al Dr. Alex Jiménez o contáctenos en 915-850-0900 . UNA 

 

Curada por el Dr. Alex Jimenez  

 

Referencias:  

 

• Dinkova-Kostova, Albena T, et al. "Activación de la señalización Nrf2 como tratamiento común de enfermedades neurodegenerativas". Activación de la señalización Nrf2 como tratamiento común de las enfermedades neurodegenerativas | Manejo de enfermedades neurodegenerativas, 23 May 2017, www.futuremedicine.com/doi/full/10.2217/nmt-2017-0011#.

 

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Discusión de tema adicional: dolor crónico

El dolor repentino es una respuesta natural del sistema nervioso que ayuda a demostrar posibles lesiones. A modo de ejemplo, las señales de dolor viajan desde una región lesionada a través de los nervios y la médula espinal hasta el cerebro. El dolor generalmente es menos intenso a medida que la lesión se cura, sin embargo, el dolor crónico es diferente al tipo promedio de dolor. Con dolor crónico, el cuerpo humano continuará enviando señales de dolor al cerebro, independientemente de si la lesión se ha curado. El dolor crónico puede durar varias semanas o incluso varios años. El dolor crónico puede afectar enormemente la movilidad de un paciente y puede reducir la flexibilidad, la fuerza y ​​la resistencia.

 

 

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Neural Zoomer Plus para Enfermedades Neurológicas

 

El Dr. Alex Jiménez utiliza una serie de pruebas para ayudar a evaluar enfermedades neurológicas. El zoomero neural^TM Plus es un conjunto de autoanticuerpos neurológicos que ofrece reconocimiento específico de anticuerpo a antígeno. El zoomero neuronal vibrante^TM Plus está diseñado para evaluar la reactividad de un individuo a 48 antígenos neurológicos con conexiones a una variedad de enfermedades relacionadas neurológicamente. El Zoomer Neural Vibrante^TM Plus tiene como objetivo reducir las condiciones neurológicas al brindar a los pacientes y médicos un recurso vital para la detección temprana de riesgos y un enfoque mejorado en la prevención primaria personalizada. UN 

 

Sensibilidad a los alimentos para la respuesta inmune IgG e IgA

 

El Dr. Alex Jiménez utiliza una serie de pruebas para ayudar a evaluar los problemas de salud asociados con la sensibilidad a los alimentos. El zoomero de sensibilidad alimentaria^TM es una matriz de 180 antígenos alimentarios de consumo común que ofrece un reconocimiento de anticuerpo a antígeno muy específico. Este panel mide la sensibilidad de IgG e IgA de un individuo a los antígenos alimentarios. Poder probar los anticuerpos IgA proporciona información adicional sobre los alimentos que pueden estar causando daño a las mucosas. Además, esta prueba es ideal para pacientes que pueden estar sufriendo reacciones tardías a ciertos alimentos. El uso de una prueba de sensibilidad alimentaria basada en anticuerpos puede ayudar a priorizar los alimentos necesarios para eliminar y crear un plan de dieta personalizado en torno a las necesidades específicas del paciente. UN 

 

Fórmulas para soporte de metilación

 

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