En comparación con otros problemas de salud del sistema nervioso central (SNC), las enfermedades neurodegenerativas crónicas pueden ser mucho más complicadas. Principalmente, debido a que la función mitocondrial comprometida se ha demostrado en muchas enfermedades neurodegenerativas, los problemas resultantes en las fuentes de energía no son tan graves como el colapso de energía en el accidente cerebrovascular isquémico. Por lo tanto, si la excitotoxicidad contribuye a la neurodegeneración, se debe asumir un tiempo diferente de excitotoxicidad crónica. En el siguiente artículo, resumiremos lo que se sabe sobre las vías que pueden causar excitotoxicidad en enfermedades neurodegenerativas. Discutiremos específicamente eso en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Huntington (EH) como ejemplos fundamentales con modelos animales suficientemente validados en estudios de investigación. UN 

 

Enfermedad de Huntington

 

La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad neurodegenerativa mortal hereditaria causada por la expansión repetida de un trinucleótido (CAG) en la región codificante del gen de la huntingtina (htt) que se asocia con la degeneración de las neuronas espinosas de tamaño mediano GABAérgicas ( MSN) en el cuerpo estriado, aunque otras regiones del cerebro también pueden verse afectadas en última instancia a medida que avanza el problema de salud. La EH se identifica como un trastorno del movimiento con sintomatología cognitiva y psiquiátrica comórbida. Se cree que tanto el ARN htt mutante como la proteína codificada que incluye una expansión repetida de poliglutamina causan los complicados cambios en el metabolismo celular que se producen en la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo. UN 

 

Los primeros resultados del estudio de investigación que demostraron que la excitotoxicidad puede desempeñar un papel fundamental en la EH se basaron en la observación de que una inyección de su metabolito KYN y el agonista del receptor NMDA QUIN, además de L-glutamato y kainato, en el cuerpo estriado de ratas causó degeneración neuronal . Otro estudio de investigación determinó que QUIN, en comparación con NMDA y kainato, provoca la degeneración selectiva de los MSN en lugar de la muerte neuronal, lo que se asemeja enormemente a la patología de la EH. Además, se ha demostrado que los receptores NMDA son neuronas hiperactivas y estriatales de diferentes modelos de ratones con EH, como un cromosoma artificial de levadura (YAC) que conduce a la sobreexpresión de htt de longitud completa con repeticiones de poliglutamina alargadas, así como ratones R6/2 Se demostró que la sobreexpresión del exón 1 de htt con repeticiones de poliglutamina alargadas, además de en ratones knock-in con mayores repeticiones de CAG insertadas desde el gen htt de ratón, estaba sensibilizada a la excitotoxicidad in vitro. Además, in vivo, solo se demostró una sensibilización a una inyección de excitotoxina en el cuerpo estriado en el modelo transgénico YAC de HD, mientras que los ratones que sobreexpresaban el exón 1 mutante htt, los ratones R6/1 y R6/2, o los ratones N171-82Q que sobreexpresaban el exón mutante 1 y los componentes del exón 2 o el llamado ratón "shortstop" que expresan htt N-terminal humano codificado por el exón 1 y 2 con una repetición de 128 CAG debajo del promotor htt, produjeron cierta resistencia a la inyección de excitotoxina estriatal durante el proceso de envejecimiento . Esta neuroprotección no es necesariamente para los agonistas del receptor NMDA, sin embargo, puede ayudar a diferentes insultos neurotóxicos y puede ser una respuesta adaptativa al estrés celular. UN 

 

La liberación de MSN en ratas aumentó los niveles de receptores NMDA que contienen NR2A y NR2B en comparación con las interneuronas en el cuerpo estriado. Se ha demostrado que la expresión de ARNm de NR1 y NR2B en el neoestriado de pacientes con EH disminuye considerablemente, lo que se asocia con la pérdida de estas neuronas. Además, se determinó que las vías mediadas por el receptor de NMDA en MSN son tremendamente sensibles al inhibidor específico de NR2B ifenprodil. En las células HEK293, la sobreexpresión de htt mutante aumentó las vías mediadas por el receptor NMDA y agravó la liberación celular inducida por NMDA solo cuando se coexpresaron los receptores NMDA que contenían NR2B, pero no cuando se coexpresaron los receptores NMDA que contenían NR2A. Una posible explicación para el aumento en la expresión del receptor NMDA que contiene NR2B de los modelos de EH es que una repetición de poliglutamina extendida en htt disminuye su conexión con PSD95, una proteína de densidad postsináptica incluida en el agrupamiento de receptores de NMDA y kainato, lo que en última instancia provoca una mayor respuesta de PSD95 juntos con la subunidad NR2B. Recientemente, los hallazgos de estudios de investigación sugieren que no solo la composición de la subunidad, sino también la localización de los receptores NMDA pueden desempeñar un papel fundamental en la actividad del receptor NMDA. Otro estudio de investigación mostró que en preparaciones de cortes estriatales severos de ratones transgénicos YAC que utilizan 128 repeticiones CAG, los receptores NMDA extrasinápticos, especialmente aquellos con NR2B, aumentan considerablemente en comparación con piezas de ratones de tipo salvaje y ratones YAC que expresan htt con 18 repeticiones CAG. Como se esperaba de los estudios de investigación in vitro, este cambio se asoció con una disminución de la fosforilación de CREB. Se demostró que el mayor porcentaje de receptores NMDA extrasinápticos que contienen NR2B está asociado con una mayor localización extrasináptica de PSD95. Una vía que puede causar la sensibilización a la estimulación excitotóxica aguas abajo de la activación de los receptores NMDA extrasinápticos se identificó como la activación de p38 MAPK. La evidencia multicapa tomada sugiere que la htt mutante da como resultado la sensibilización de MSN en la excitotoxicidad del glutamato a través de la redistribución de los receptores NMDA de las subunidades a los sitios extrasinápticos. UN 

 

La activación de los receptores NMDA extrasinápticos en cortes de cerebro estriatal agudo se puede mostrar de manera efectiva en ratones YAC que utilizan 128 repeticiones CAG a través del derrame de glutamato sináptico mediante la restricción de EAAT. Como resultado, se puede determinar que la disminución de la expresión de EAAT puede aumentar la activación de los receptores NMDA. Sorprendentemente, dentro de la hibridación in situ, los estudios de investigación descubrieron una disminución en la expresión del ARNm de EAAT2 astrocítico en el neoestriado de todos los pacientes con EH. Sin embargo, en comparación con los ratones de tipo salvaje, no se encontraron cambios en la expresión de la proteína en los sinaptosomas de los ratones YAC que sobreexpresan la htt humana utilizando 128 repeticiones CAG. Los investigadores determinaron que una disminución en la actividad de EAAT2 del modelo YAC de HD fue causada por una disminución de la palmitoilación del transportador. En ratones R6/2, otros descubrieron una disminución de la expresión de proteína y ARNm de EAAT2 asociada con una disminución de EAAT2 en sinaptosomas o piezas corticoestriatales agudas. Sin embargo, se ha demostrado que las concentraciones extracelulares de glutamato estriatal son similares a las de los ratones de control de tipo salvaje y una disminución de la capacidad de eliminación de glutamato en los ratones R6/2 demostrada por la terapia con inhibidores de EAAT o glutamato. Una supuesta explicación para este hallazgo podría ser una disminución en la liberación de glutamato a través del sistema xâˆ'c y en xCT, la subunidad del sistema xâˆ'c que se ha demostrado en el cuerpo estriado de ratones R6/2 en los niveles de mRNA y proteína. UN 

 

Como se mencionó anteriormente, la inyección del metabolito QUIN de KYN en concentraciones suprafisiológicas se utilizó como un modelo animal temprano de HD. Esto provocó más estudios de investigación sobre el metabolismo de KYN en la EH. Sorprendentemente, el precursor de QUIN 3HK agrava la neurodegeneración de la versión QUIN HD mientras que KYNA es protector. Los estudios de investigación descubrieron que en la etapa inicial de la EH, en comparación con la EH de control y la etapa final, las concentraciones de 3HK y QUIN en el neoestriado estaban considerablemente reguladas al alza. Otro estudio de investigación descubrió que los niveles de KYNA disminuyeron en la autopsia del estriado de la EH con el líquido cefalorraquídeo de los pacientes con EH en comparación con los controles. La primera enzima de esta vía KYN, IDO, se activa desde el cuerpo estriado de ambos ratones YAC con 128 repeticiones CAG. Los ratones deficientes en IDO son menos sensibles a la inyección intraestriatal de QUIN. La evaluación de los metabolitos KYN de tres modelos de ratón diferentes de HD, ratones R6/2, ratones YAC128, así como ratones knock-in HdhQ92 y HdhQ111 en varias regiones del cerebro, sugirió la activación dependiente de la edad de su vía KYN. Sin embargo, el patrón detallado de los cambios de metabolitos fue diferente entre las versiones con un aumento de 3HK en la corteza, el cuerpo estriado y el cerebelo en ratones R6/2, mientras que los ratones que expresaban htt mutante de tamaño completo demostraron una regulación positiva extracortical y estriatal de QUIN. Además, el tratamiento de ratones R6/2 con un inhibidor de KMO no permeable a la barrera hematoencefálica, JM6, que mejoró indirectamente las concentraciones de KYNA extracelular cerebral en un 50 %, se ha asociado con una disminución del L-glutamato cerebral extracelular, una disminución de la neurodegeneración y una supervivencia prolongada . Todavía se requieren más estudios de investigación para obtener más evidencia. UN 

 

Tomados en conjunto, los estudios de investigación respaldan la opinión de que en la EH hay una redistribución de ambos receptores NMDA, especialmente aquellos que contienen NR2B, que pueden activar vías de señalización que aumentan la neurodegeneración, como se muestra en la Figura 5. No hay ninguna evidencia de que L- los niveles de glutamato aumentan considerablemente en la EH. Esto podría explicarse por el hecho de que aunque EAAT2 y KYNA pueden estar regulados a la baja, también hay una regulación a la baja de la acción del sistema xâˆ'c. Como solo los niveles muy altos de receptores NMDA activados por QUIN, es poco probable que este metabolito de KYN contribuya a la carga excitotóxica. UN 

 

En muchos estudios de investigación, la evidencia y las medidas de resultado han demostrado que la desregulación y la excitotoxicidad del glutamato en muchas enfermedades neurológicas, como AD, HD y ALS, en última instancia conducen a la neurodegeneración y a una variedad de síntomas asociados con los problemas de salud. El propósito del siguiente artículo es discutir y demostrar el papel que juega la desregulación y la excitotoxicidad del glutamato en las enfermedades neurodegenerativas. Los mecanismos para la excitotoxicidad son diferentes para cada problema de salud. - Dr. Alex Jiménez DC, CCST Insight - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

 

---

 

Formulario de evaluación metabólica

 

El siguiente formulario de evaluación metabólica se puede completar y presentar al Dr. Alex Jiménez. Los grupos de síntomas enumerados en este formulario no están destinados a ser utilizados como diagnóstico de ningún tipo de enfermedad, condición o cualquier otro tipo de problema de salud. UN 

 

---

 

En honor a la proclamación del gobernador Abbott, octubre es el Mes de la salud quiropráctica. Aprender más sobre la propuesta. UNA 

 

En el artículo anterior, describimos lo que se sabe sobre las vías que pueden causar excitotoxicidad en enfermedades neurodegenerativas. También discutimos que en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Huntington (HD) como ejemplos fundamentales con modelos animales suficientemente validados en estudios de investigación. El alcance de nuestra información se limita a cuestiones de salud quiropráctica, musculoesquelética y nerviosa, así como a artículos, temas y debates sobre medicina funcional. Utilizamos protocolos funcionales de salud para tratar lesiones o trastornos crónicos del sistema musculoesquelético. Para seguir discutiendo el tema anterior, no dude en preguntarle al Dr. Alex Jiménez o contáctenos en 915-850-0900 . UNA 

 

Curada por el Dr. Alex Jimenez  

 

Referencias  

 

1. Lewerenz, Jan y Pamela Maher. "Toxicidad crónica del glutamato en enfermedades neurodegenerativas: ¿cuál es la evidencia?" Fronteras en Neurociencias, Frontiers Media SA, 16 Dec. 2015, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4679930/.

 

---

 

Discusión de tema adicional: dolor crónico

 

El dolor repentino es una respuesta natural del sistema nervioso que ayuda a demostrar posibles lesiones. A modo de ejemplo, las señales de dolor viajan desde una región lesionada a través de los nervios y la médula espinal hasta el cerebro. El dolor generalmente es menos intenso a medida que la lesión se cura, sin embargo, el dolor crónico es diferente al tipo promedio de dolor. Con dolor crónico, el cuerpo humano continuará enviando señales de dolor al cerebro, independientemente de si la lesión se ha curado. El dolor crónico puede durar varias semanas o incluso varios años. El dolor crónico puede afectar enormemente la movilidad de un paciente y puede reducir la flexibilidad, la fuerza y ​​la resistencia.

 

 

---

 

Neural Zoomer Plus para Enfermedades Neurológicas

 

El Dr. Alex Jiménez utiliza una serie de pruebas para ayudar a evaluar enfermedades neurológicas. El zoomero neural^TM Plus es un conjunto de autoanticuerpos neurológicos que ofrece reconocimiento específico de anticuerpo a antígeno. El zoomero neuronal vibrante^TM Plus está diseñado para evaluar la reactividad de un individuo a 48 antígenos neurológicos con conexiones a una variedad de enfermedades relacionadas neurológicamente. El Zoomer Neural Vibrante^TM Plus tiene como objetivo reducir las condiciones neurológicas al brindar a los pacientes y médicos un recurso vital para la detección temprana de riesgos y un enfoque mejorado en la prevención primaria personalizada. UN 

 

Fórmulas para soporte de metilación

 

de XYMOGEN Las fórmulas profesionales exclusivas están disponibles a través de profesionales de atención médica con licencia seleccionados. La venta por internet y el descuento de fórmulas XYMOGEN están estrictamente prohibidos.

 

Orgullosamente, El Dr. Alexander Jimenez hace que las fórmulas de XYMOGEN estén disponibles solo para los pacientes bajo nuestro cuidado.

 

Llame a nuestro consultorio para que podamos asignar una consulta médica para acceso inmediato.

 

Si eres paciente de Clínica médica de lesiones y quiropráctica, puedes preguntar por XYMOGEN llamando 915-850-0900.

 

Para su conveniencia y revisión de la XYMOGEN productos por favor revise el siguiente enlace. *XYMOGEN-Catalog-Descargar  

 

* Todas las políticas anteriores de XYMOGEN permanecen estrictamente en vigor.

 

---