El término excitotoxicidad se empleó por primera vez para demostrar la capacidad del L-glutamato, además de los aminoácidos estructuralmente asociados, para destruir las células nerviosas, un proceso que se ha sugerido que ocurre en problemas de salud agudos y crónicos del sistema nervioso central (SNC). ). La excitotoxicidad es causada por la estimulación excesiva de iGluR en una pérdida característica de cuerpos celulares y dendritas, así como de estructuras postsinápticas. Existe un grado sustancial de variación en la sensibilidad de las células nerviosas en comparación con la variedad de iGluR que se asocia con los receptores específicos demostrados en las células nerviosas y sus metabolismos. La susceptibilidad de las neuronas a la excitotoxicidad puede verse afectada con la edad. UN 

 

Se cree que la muerte de las células nerviosas excitotóxicas agudas ocurre como reacción a una serie de lesiones graves, que incluyen isquemia cerebral, lesión cerebral traumática (TBI), hipoglucemia y estado epiléptico. Sin embargo, ¿qué pasa con las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer? ¿También se produce excitotoxicidad crónica? ¿Podría la exposición de las células nerviosas a concentraciones bajas pero superiores al promedio de L-glutamato, o incluso la neurotransmisión glutamatérgica a través de una variedad de moléculas, como se mencionó anteriormente, dentro de un período de tiempo prolongado, también podría resultar significativamente en la muerte de las células neuronales? El propósito del siguiente artículo es demostrar los conceptos de toxicidad aguda y crónica del glutamato en la salud y el bienestar del cerebro. UN 

 

Toxicidad aguda y crónica por glutamato

 

La excitotoxicidad se estudió inicialmente en animales, sin embargo, para comprender los mecanismos que subyacen a este procedimiento, se desarrollaron modelos de cultivo celular. El modelo básico de cultivo celular de excitotoxicidad aguda implica el tratamiento de las neuronas principales de acuerdo con L-glutamato o iGluR particulares durante un breve intervalo de tiempo (min) y luego analizar los eventos posteriores en el momento más relevante para el estudio de investigación. Por ejemplo, la muerte celular se determina frecuentemente después de 24 horas. Si bien se ha demostrado que este tipo de estudios de investigación son bastante útiles para comprender las vías involucradas en la excitotoxicidad aguda, se ha demostrado que es mucho más difícil evaluar parcialmente la excitotoxicidad crónica en cultivo porque no está completamente claro cómo especificar "crónica" en el contexto del cultivo celular. ¿Consistente implica una dosis mínima suministrada durante 24 horas en lugar de una dosis máxima suministrada durante 5 a 10 minutos o es más complicado que eso? UN 

 

Entre los pocos estudios de investigación que intentaron llegar a un modelo de excitotoxicidad crónica, se reveló que, de hecho, es más complicado, ya que la excitotoxicidad aguda y crónica parecen ser procesos diferentes. En este estudio de investigación, los investigadores utilizaron cultivos puros de neuronas corticales primarias desarrolladas a partir de embriones de ratón del día 14 y los trataron después de siete y 14 días en cultivo (DIV). Para excitotoxicidad constante, las neuronas se expusieron a L-glutamato o NMDA durante 24 horas y para excitotoxicidad severa durante 10 minutos. En ambas circunstancias, la muerte celular se midió después de 24 horas. Sorprendentemente, las EC50 en su toxicidad de L-glutamato fueron más bajas para la toxicidad aguda, particularmente en los 7 cultivos DIV, en comparación con las EC50 para la toxicidad crónica. Además, se descubrió que una alta densidad de cultivo celular aumentaba la sensibilidad de las células a la excitotoxicidad que era aguda pero no crónica. Otros estudios de investigación indicaron que la menor sensibilidad de estas neuronas al L-glutamato en el paradigma de la excitotoxicidad crónica se debió a la estimulación de mGluR1, asociada con datos anteriores sobre los efectos neuroprotectores de la estimulación de mGluR1, entre otros procesos importantes. UN 

 

Estudios de investigación adicionales para la toxicidad del glutamato

 

Un enfoque alternativo para comprender la toxicidad crónica del glutamato utilizó cultivos organotípicos de la médula espinal junto con inhibidores de la absorción de L-glutamato. Estos cultivos de médula espinal, que se habían preparado a partir de crías de rata de 8 días de edad, se mantuvieron en cultivo durante un máximo de 3 meses. La inhibición persistente de la captación de L-glutamato utilizando dos variedades de inhibidores de la captación provocó un aumento constante de L-glutamato en el medio de cultivo celular y el período de tiempo, así como una concentración de muerte celular de neurona motora dependiente. La concentración más alta de inhibidor de la captación aumentó los niveles extracelulares de L-glutamato al menos 25 veces y comenzó a matar las células en 1 semana, mientras que una concentración cinco veces menor aumentó los niveles extracelulares de L-glutamato ocho veces y la muerte celular solo comenzó después de 2 a 3 semanas de tratamiento. La toxicidad se obstruyó con receptores no NMDA pero no NMDA, así como con inhibidores de la síntesis o liberación de L-glutamato. Estos estudios de investigación finalmente indican que las concentraciones de L-glutamato moderadamente aumentadas también pueden inducir toxicidad, así como una variedad de otros problemas de salud. UN 

 

Los enfoques in vivo para estudiar la excitotoxicidad se han basado en un enfoque análogo al utilizado con los cultivos de la médula espinal. En la amplia variedad de estudios de investigación, se eliminó genéticamente de manera transitoria o permanente uno o varios EAAT y se evaluaron los efectos sobre la función cerebral. Durante los primeros estudios de investigación, que utilizaron ratas, se utilizó la administración intraventricular crónica de ARN antisentido para eliminar cada uno de los 3 EAAT primarios (EAAT1, EAAT2 y EAAT3). La pérdida de cualquiera de los transportadores gliales de L-glutamato (EAAT1 y EAAT2) pero no del transportador neuronal (EAAT3) causó grandes aumentos en las concentraciones extracelulares de L-glutamato en el cuerpo estriado después de 7 días, como lo demostró la microdiálisis (EAAT2, aumento de 32 veces). ; EAAT1, aumento de 13 veces). El tratamiento con los oligonucleótidos antisentido EAAT1 o EAAT2 provocó un deterioro motor progresivo mientras que el oligonucleótido antisentido EAAT3 produjo epilepsia. La pérdida de cualquiera de los 3 transportadores demostró una clara evidencia de daño neuronal en el cuerpo estriado y el hipocampo después de 7 días de tratamiento, aunque los efectos de los oligonucleótidos antisentido EAAT1 y EAAT2 fueron mucho más dramáticos, en consonancia con los aumentos sustanciales en el L-glutamato extracelular. sobre por tratamiento. UN 

 

Se demostraron resultados particularmente diferentes con ratones homocigotos deficientes en EAAT2 o EAAT1. Los ratones deficientes en EAAT2 demostraron convulsiones repentinas y normalmente mortales con un 50 por ciento de muerte a las 6 semanas de edad. Aproximadamente el 30 por ciento de estos ratones demostraron una degeneración selectiva en el área CA1 a las 4 a 8 semanas de edad. Las cantidades de L-glutamato en la región CA1 del hipocampo medidas por microdiálisis fueron tres veces mayores en los ratones mutantes en comparación con los ratones de tipo salvaje. Por el contrario, los ratones knock-out heterocigotos para EAAT2 tienen una vida media y no muestran atrofia de CA1 en el hipocampo. Sin embargo, exhiben varias anomalías de comportamiento que sugieren una hiperactividad glutaminérgica moderada. Si bien los ratones deficientes en EAAT1, que se expresa en los astrocitos del cerebelo, no revelaron cambios en la disposición del cerebelo o indicadores obvios de deterioro del cerebelo, como la marcha atáxica, no pudieron adaptarse a tareas motoras difíciles como correr rápidamente el rotorrod. Cuando se toman en conjunto, estos resultados implican que las alteraciones en la homeostasis que son glutamatérgicas tienen un mayor impacto cuando ocurren en el animal que cuando se encuentran desde la concepción. UN 

 

Otros problemas de salud en la toxicidad del glutamato

 

El complejo de esclerosis tuberosa (CET) es una enfermedad genética multisistémica causada por la mutación de los genes TSC1 o TSC2, donde se caracteriza por enfermedades neurodegenerativas graves. Los ratones con la inactivación del gen TSC1 en la glía tienen una reducción de menos del 75 por ciento en la expresión y función de EAAT1 y EAAT2, así como de causar convulsiones. A las 4 semanas de edad, antes del desarrollo de convulsiones en estos ratones, hubo un aumento del 50 por ciento en el L-glutamato extracelular en el hipocampo de los ratones mutantes, según lo determinado por microdiálisis, que se correlacionó con aumentos en los marcadores de muerte celular en neuronas tanto en el hipocampo como en la corteza. Utilizando cortes de ratones que tenían de 2 a 4 semanas de edad, se determinaron las deficiencias en la potenciación a largo plazo, lo que se tradujo en déficits cuando se analizó la memoria contextual y espacial de los ratones en el laberinto acuático de Morris y los ensayos de condicionamiento del miedo. Todavía se necesitan más estudios de investigación para las medidas de resultado. UN 

 

En la mayoría de los estudios de investigación descritos anteriormente, hubo un gran aumento en el L-glutamato extracelular que, cuando se analizó, causó efectos adversos en el papel de poblaciones neuronales específicas. Para determinar los efectos a largo plazo de aumentos más moderados en el glutamato extracelular, estudios de investigación adicionales crearon ratones transgénicos (Tg) con copias adicionales de este gen para Glud1, especialmente en las neuronas. El 2-oxoglutarato mitocondrial de Glud1 se transporta al citoplasma de las terminales nerviosas en las que se convierte de nuevo en L-glutamato y se mantiene en vesículas sinápticas, lo que conduce al conjunto de L-glutamato liberable sinápticamente. Los ratones Glud1 Tg de nueve meses de edad demostraron un aumento del 10 por ciento en L-glutamato en el hipocampo y el cuerpo estriado en relación con los ratones de tipo salvaje, según se determinó mediante espectroscopia de resonancia magnética. Además, el 50 por ciento provocó una mayor liberación de L-glutamato en el cuerpo estriado. A los 12 a 20 meses de edad, los ratones Glud1 Tg revelaron disminuciones significativas en el número de neuronas en el área CA1 del hipocampo y la capa de células granulares de la circunvolución dentada, además de una pérdida dependiente de la edad de las dos dendritas y espinas dendríticas. en el hipocampo. También hubo una caída en la potenciación a largo plazo después de la estimulación de alta frecuencia en cortes de hipocampo en los ratones en comparación con los ratones de tipo salvaje. La evaluación del transcriptoma de esos ratones Glud1 Tg en comparación con los ratones de tipo salvaje indicó que los aumentos moderados a largo plazo en el L-glutamato cerebral finalmente causaron un envejecimiento rápido en el nivel de expresión génica combinado con reacciones compensatorias que protegieron contra la presión y/o promovieron recuperación, entre otras capacidades. UN 

 

Conclusión

 

La función cerebral y la supervivencia de las células nerviosas pueden verse afectadas por la excitotoxicidad. Los resultados parecen depender en gran medida del grado de aumento de L-glutamato; sin embargo, incluso un crecimiento del 10 por ciento parece influir en la supervivencia de las células nerviosas, particularmente en el contexto del envejecimiento, lo que indica que la excitotoxicidad crónica puede estar asociada con enfermedades neurodegenerativas. UN 

 

Varias toxinas que se conectan con iGluR y que también se ha demostrado que causan excitotoxicidad en cultivos celulares pueden causar problemas de salud neurológica de crecimiento lento tanto en animales como en humanos. Sorprendentemente, cada toxina parece dirigirse a un tipo particular de neurona, un efecto que puede estar asociado con la farmacocinética y las propiedades ADME de las toxinas, que no se han analizado en gran medida. Los datos de este tipo de toxinas apoyan la idea de que la excitotoxicidad puede jugar un papel fundamental en las enfermedades neurodegenerativas así como en otros problemas de salud que existen en los humanos. UN 

 

Debido a que los iGluR se muestran tanto en la sinapsis como en ubicaciones extrasinápticas, se ha dedicado un gran esfuerzo a descubrir si la región de los receptores afecta la toxicidad de las moléculas. Un influyente estudio de investigación con cultivos neuronales primarios indicó que los receptores NMDA sinápticos y extrasinápticos tienen efectos que contrarrestan la supervivencia celular y que la muerte de las células neurales está controlada principalmente por los receptores NMDA extrasinápticos. No obstante, estas medidas de resultado no se han reproducido en cortes de cerebro o in vivo. Además, muchos estudios de investigación más recientes que utilizaron exactamente el mismo protocolo de preparación de cultivo neuronal primario que el estudio de investigación anterior no encontraron diferencias entre los receptores NMDA sinápticos y extrasinápticos para aumentar la excitotoxicidad o descubrieron que ambos receptores eran necesarios para la muerte celular. Finalmente, una variedad de estudios de investigación que respaldaron la idea de que los receptores NMDA extrasinápticos promueven la excitotoxicidad se basaron en el inhibidor del receptor NMDA memantina que originalmente se creía que actuaba específicamente sobre los receptores NMDA extrasinápticos. Sin embargo, estudios de investigación más recientes demuestran que la memantina puede inhibir los receptores NMDA tanto sinápticos como extrasinápticos. Estos resultados implican fuertemente que los receptores NMDA sinápticos y extrasinápticos pueden contribuir a la excitotoxicidad pero la contribución de cada uno depende de las condiciones experimentales y/o patológicas. UN 

 

El glutamato es el neurotransmisor excitador primario en el cerebro. Aunque desempeña un papel fundamental en la estructura y función general del sistema nervioso central, las cantidades excesivas de glutamato pueden causar excitotoxicidad que puede conducir a una variedad de problemas de salud, como la enfermedad de Alzheimer y otros tipos de enfermedades neurodegenerativas. El tratamiento de excitotoxicidad aguda y crónica actualmente se centra en disminuir o restringir los receptores de glutamato o glutamato extracelular. El artículo anterior resume los estudios de investigación disponibles para la toxicidad del glutamato en enfermedades neurodegenerativas. - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

 

---

 

Tratamiento de neuropatía con LLLT

 

 

---

 

La excitotoxicidad demuestra la capacidad del L-glutamato, así como de los aminoácidos estructuralmente asociados, procesos que se ha sugerido que ocurren en la excitotoxicidad aguda y crónica. La excitotoxicidad es causada por el exceso de estimulación de iGluR en los cuerpos celulares y las dendritas, así como en las estructuras postsinápticas. Existe un grado sustancial de variación en las células nerviosas en comparación con los iGluR asociados con los receptores demostrados en las células nerviosas y sus metabolismos. El alcance de nuestra información se limita a cuestiones de salud quiropráctica, musculoesquelética y nerviosa, así como a artículos, temas y debates sobre medicina funcional. Utilizamos protocolos funcionales de salud para tratar lesiones o trastornos crónicos del sistema musculoesquelético. Para seguir discutiendo el tema anterior, no dude en preguntarle al Dr. Alex Jiménez o contáctenos en 915-850-0900 . UNA 

 

Curada por el Dr. Alex Jimenez  

 

Referencias  

 

1. Lewerenz, Jan y Pamela Maher. "Toxicidad crónica del glutamato en enfermedades neurodegenerativas: ¿cuál es la evidencia?" Fronteras en Neurociencias, Frontiers Media SA, 16 Dec. 2015, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4679930/.

 

---

 

Discusión de tema adicional: dolor crónico

 

El dolor repentino es una respuesta natural del sistema nervioso que ayuda a demostrar posibles lesiones. A modo de ejemplo, las señales de dolor viajan desde una región lesionada a través de los nervios y la médula espinal hasta el cerebro. El dolor generalmente es menos intenso a medida que la lesión se cura, sin embargo, el dolor crónico es diferente al tipo promedio de dolor. Con dolor crónico, el cuerpo humano continuará enviando señales de dolor al cerebro, independientemente de si la lesión se ha curado. El dolor crónico puede durar varias semanas o incluso varios años. El dolor crónico puede afectar enormemente la movilidad de un paciente y puede reducir la flexibilidad, la fuerza y ​​la resistencia.

 

 

---

 

Neural Zoomer Plus para Enfermedades Neurológicas

 

 

El Dr. Alex Jiménez utiliza una serie de pruebas para ayudar a evaluar enfermedades neurológicas. El zoomero neural^TM Plus es un conjunto de autoanticuerpos neurológicos que ofrece reconocimiento específico de anticuerpo a antígeno. El zoomero neuronal vibrante^TM Plus está diseñado para evaluar la reactividad de un individuo a 48 antígenos neurológicos con conexiones a una variedad de enfermedades relacionadas neurológicamente. El Zoomer Neural Vibrante^TM Plus tiene como objetivo reducir las condiciones neurológicas al brindar a los pacientes y médicos un recurso vital para la detección temprana de riesgos y un enfoque mejorado en la prevención primaria personalizada. UN 

 

Fórmulas para soporte de metilación

 

de XYMOGEN Las fórmulas profesionales exclusivas están disponibles a través de profesionales de atención médica con licencia seleccionados. La venta por internet y el descuento de fórmulas XYMOGEN están estrictamente prohibidos.

 

Orgullosamente, El Dr. Alexander Jimenez hace que las fórmulas de XYMOGEN estén disponibles solo para los pacientes bajo nuestro cuidado.

 

Llame a nuestro consultorio para que podamos asignar una consulta médica para acceso inmediato.

 

Si eres paciente de Clínica médica de lesiones y quiropráctica, puedes preguntar por XYMOGEN llamando 915-850-0900.

 

Para su conveniencia y revisión de la XYMOGEN productos por favor revise el siguiente enlace. *XYMOGEN-Catalog-Descargar  

 

* Todas las políticas anteriores de XYMOGEN permanecen estrictamente en vigor.

 

---