Alessio Nencioni, Irene Caffa, Salvatore Cortellino y Valter D. Longo

Resumen | La vulnerabilidad de las células cancerosas a la privación de nutrientes y su dependencia de metabolitos específicos son distintivos emergentes del cáncer. Las dietas en ayunas o que imitan al ayuno (FMD, por sus siglas en inglés) conducen a amplias alteraciones en los factores de crecimiento y en los niveles de metabolitos, generando entornos que pueden reducir la capacidad de las células cancerosas para adaptarse y sobrevivir y, por lo tanto, mejorar los efectos de las terapias contra el cáncer. Además, el ayuno o la fiebre aftosa aumentan la resistencia a la quimioterapia en células normales pero no en las cancerosas y promueven la regeneración en tejidos normales, lo que podría ayudar a prevenir los efectos secundarios perjudiciales y potencialmente mortales de los tratamientos. Si bien los pacientes apenas toleran el ayuno, los estudios clínicos y en animales muestran que los ciclos de la fiebre aftosa baja en calorías son factibles y, en general, seguros. Varios ensayos clínicos que evalúan el efecto del ayuno o la fiebre aftosa en los eventos adversos emergentes del tratamiento y en los resultados de eficacia están en curso. Proponemos que la combinación de fiebre aftosa con quimioterapia, inmunoterapia u otros tratamientos representa una estrategia potencialmente prometedora para aumentar la eficacia del tratamiento, prevenir la adquisición de resistencia y reducir los efectos secundarios.

Los factores relacionados con la dieta y el estilo de vida son determinantes clave del riesgo de desarrollar cáncer. con ciertos cánceres que dependen más de los hábitos dietéticos que otros1–9. De acuerdo con esta noción, se estima que la obesidad es responsable del 14% al 20% de toda la mortalidad relacionada con el cáncer en los Estados Unidos. Estados7, conduciendo a directrices sobre nutrición y actividad física para reducir el riesgo de desarrollar cancer6. Además, dada la tendencia emergente de las células cancerosas, pero no de los tejidos normales, a desobedecer las señales contra el crecimiento (debido a mutaciones oncogénicas)10 y su incapacidad para adaptarse adecuadamente a las condiciones de ayuno11,12, existe un interés creciente en la posibilidad de que ciertas dietas limitadas en calorías también podrían convertirse en una parte integral de la prevención del cáncer y, tal vez, del tratamiento del cáncer como un medio para aumentar la eficacia y la tolerabilidad de los agentes anticancerígenos11–13.

A pesar de que en la última década hemos presenciado cambios sin precedentes y avances notables en el tratamiento del cáncer con 14,15, sigue existiendo una necesidad crucial de que sea más eficaz y, posiblemente, enfoques curativos para tumores pero también, y tan importante, para las estrategias para reducir los efectos secundarios de los tratamientos contra el cáncer15,16. El problema de los eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) es uno de los principales obstáculos en la oncología médica15,16. De hecho, muchos pacientes con cáncer experimentan efectos secundarios agudos y / o a largo plazo de los tratamientos para el cáncer, que pueden requerir hospitalización y tratamientos agresivos (como antibióticos, hematopoyético factores de crecimiento y transfusiones de sangre) y afectan profundamente su calidad de vida (por ejemplo, quimioterapia inducida neuropatía periférica) 16. Por lo tanto, las estrategias efectivas para mitigar la toxicidad están justificadas y se anticipa que tendrán un gran impacto médico, social y económico, 15,16.

El ayuno obliga a las células sanas a ingresar en una división lenta y en un modo altamente protegido que las protege contra las lesiones tóxicas derivadas de los fármacos anticancerosos y al mismo tiempo sensibiliza los diferentes tipos de células cancerosas a estas terapias11,12,17. Este descubrimiento implica que una sola intervención dietética podría potencialmente ayudar a abordar aspectos diferentes e igualmente importantes de la terapia del cáncer.

En este artículo de Opinión, analizamos los fundamentos biológicos del uso de dietas en ayunas o que imitan el ayuno (FMD, por sus siglas en inglés) para combatir los TEAE, pero también para prevenir y tratar el cáncer. También ilustramos las advertencias de este enfoque experimental 18,19 y los estudios clínicos publicados y en curso en los que se ha aplicado el ayuno o la fiebre aftosa a pacientes con cáncer.

Respuesta al ayuno sistémico y celular

El ayuno conduce a cambios en la actividad de muchas vías metabólicas asociadas con el cambio a un modo capaz de generar energía y metabolitos utilizando fuentes de carbono liberadas principalmente del tejido adiposo y en parte del músculo. Los cambios en los niveles de hormonas y metabolitos circulantes se traducen en una reducción en la división celular y actividad metabólica de las células normales y, en última instancia, protegerlos de los insultos quimioterapéuticos 11,12. Las células cancerosas, al desobedecer las órdenes contra el crecimiento dictadas por estas condiciones de inanición, pueden tener la respuesta opuesta a las células normales y, por lo tanto, sensibilizarse con la quimioterapia y otras terapias contra el cáncer.

Respuesta sistémica al ayuno

La respuesta al ayuno está orquestada en parte por los niveles circulantes de glucosa, insulina, glucagón, hormona del crecimiento (GH), IGF1, glucocorticoides. y adrenalina Durante una fase inicial posterior a la absorción, que generalmente dura de 6 a 24 horas, los niveles de insulina comienzan a disminuir y los niveles de glucagón aumentan, lo que promueve la descomposición de las reservas de glucógeno hepático (que se agotan después de aproximadamente 24 horas) y la consiguiente liberación de glucosa para obtener energía. .

El glucagón y los niveles bajos de insulina también estimulan la descomposición de los triglicéridos (que en su mayoría se almacenan en el tejido adiposo) en glicerol y ácidos grasos libres. Durante el ayuno, la mayoría de los tejidos utilizan ácidos grasos para obtener energía, mientras que el cerebro depende de la glucosa y de los cuerpos cetónicos producidos por los hepatocitos (los cuerpos cetónicos se pueden producir a partir de acetil-CoA generado a partir de la oxidación β de ácidos grasos o de aminoácidos cetogénicos). En la fase cetogénica del ayuno, los cuerpos cetónicos alcanzan concentraciones en el rango milimolar, comenzando típicamente después de 2 a 3 días desde el comienzo del ayuno. Junto con el glicerol y los aminoácidos derivados de la grasa, los cuerpos cetónicos estimulan la gluconeogénesis, que mantiene los niveles de glucosa en una concentración de aproximadamente 4 mM (70 mg por dl), que es utilizada principalmente por el cerebro.

Los glucocorticoides y la adrenalina también contribuyen a dirigir las adaptaciones metabólicas a el ayuno, ayudando a mantener los niveles de azúcar en la sangre y estimulando la lipólisis 20,21. En particular, aunque el ayuno puede aumentar al menos temporalmente los niveles de GH (para aumentar la gluconeogénesis y la lipólisis y disminuir la captación periférica de glucosa), el ayuno reduce los niveles de IGF1. Además, en condiciones de ayuno, la actividad biológica de IGF1 está restringida en parte por un aumento en los niveles de la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGFBP1), que se une a IGF1 en circulación y evita su interacción con el receptor de superficie celular correspondiente 22.

Finalmente, el ayuno disminuye los niveles de leptina circulante, una hormona producida predominantemente por los adipocitos que inhibe el hambre, mientras que aumenta los niveles de adiponectina, lo que aumenta la descomposición de los ácidos grasos23,24. Así, en conclusión, las características de la respuesta sistémica de los mamíferos al ayuno son niveles bajos de glucosa e insulina, niveles altos de glucagón y cuerpos cetónicos, niveles bajos de IGF1 y leptina y niveles altos de adiponectina.

Respuesta celular al ayuno

La respuesta de las células sanas al ayuno se conserva evolutivamente y confiere protección celular y, al menos en organismos modelo, se ha demostrado que aumenta la vida útil y la salud12,22,25–31. El IGF1 señalización la cascada es una clave señalización vía implicada en la mediación de los efectos del ayuno a nivel celular. Con una nutrición normal, el consumo de proteínas y el aumento de los niveles de aminoácidos aumentan los niveles de IGF1 y estimulan la actividad de AKT y mTOR, lo que aumenta la síntesis de proteínas. Viceversa, durante el ayuno, los niveles de IGF1 y la señalización descendente disminuyen, lo que reduce la inhibición mediada por AKT de los factores de transcripción FOXO de mamíferos y permite que estos factores de transcripción transactiven genes, lo que lleva a la activación de enzimas como la hemooxigenasa 1 (HO1), superóxido dismutasa ( SOD) y catalasa con actividades antioxidantes y efectos protectores32–34. Los niveles altos de glucosa estimulan la proteína quinasa A (PKA) señalización, que regula negativamente el sensor de energía maestro Proteína quinasa activada por AMP (AMPK) 35, que, a su vez, evita la expresión del factor de transcripción de resistencia al estrés proteína de respuesta al crecimiento temprano 1 (EGR1) (Msn2 y / o Msn4 en levadura) 26,36 .

El ayuno y la restricción de glucosa resultante inhiben la actividad de la PKA, aumentan la actividad de la AMPK y activan la EGR1 y, por lo tanto, logran efectos protectores de las células, incluidos los del miocardio22,25,26. Por último, el ayuno y la fiebre aftosa (consulte su composición a continuación) también tienen la capacidad de promover efectos regenerativos (Cuadro 1) mediante mecanismos moleculares, algunos de los cuales se han implicado en el cáncer, como el aumento de la autofagia o la inducción de la actividad de la sirtuina22,37– 49.

Enfoques dietéticos en el cáncer de fiebre aftosa

Los enfoques dietéticos basados ​​en el ayuno que se han investigado más extensamente en oncología, tanto preclínica como clínicamente, incluyen el ayuno de agua (abstinencia de todos los alimentos y bebidas excepto agua) y la fiebre aftosa11,12,17,25,26,50–60 ( Tabla 1). Los datos clínicos preliminares indican que puede ser necesario un ayuno de al menos 48 horas para lograr efectos clínicamente significativos en oncología, como prevenir el daño del ADN inducido por la quimioterapia en tejidos sanos y ayudar a mantener paciente Calidad de vida durante la quimioterapia52,53,61.

Sin embargo, la mayoría de los pacientes se niegan o tienen dificultades para completar el ayuno con agua, y los riesgos potenciales de la deficiencia prolongada de calorías y micronutrientes asociados con él son difíciles de justificar. Los FMD son regímenes dietéticos diseñados médicamente muy bajos en calorías (es decir, típicamente entre 300 y 1,100 kcal por día), azúcares y proteínas que recrean muchos de los efectos del ayuno solo con agua pero con un mejor cumplimiento por parte del paciente y un riesgo nutricional reducido22,61,62, 3. Durante una fiebre aftosa, los pacientes suelen recibir cantidades ilimitadas de agua, porciones pequeñas y estandarizadas de caldos de verduras, sopas, jugos, barras de nueces y tés de hierbas, así como suplementos de micronutrientes. En un estudio clínico de 5 ciclos mensuales de una FMD de 1 días en sujetos generalmente sanos, la dieta fue bien tolerada y redujo la grasa corporal total y del tronco, la presión arterial y los niveles de IGF62. En ensayos clínicos oncológicos anteriores y en curso, el ayuno o la fiebre aftosa se han administrado normalmente cada 3 o 4 semanas, por ejemplo, en combinación con regímenes de quimioterapia, y su duración ha oscilado entre 1 y 5 días52,53,58,61,63” “68. Es importante destacar que en este estudio no se informaron eventos adversos graves (nivel G3 o superior, según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos)52,53,58,61.

Las dietas cetogénicas

Las dietas cetogénicas (DC) son regímenes dietéticos que tienen un contenido calórico normal, alto en grasas y bajo en carbohidratos69,70. En un KD clásico, la relación entre el peso de la grasa y el peso combinado de carbohidratos y proteínas es de 4:1. Es de destacar que los FMD también son cetogénicos porque tienen un alto contenido de grasa y tienen la capacidad de inducir elevaciones sustanciales (≥ 0.5 mmol por litro) en los niveles de cuerpos cetónicos circulantes. En humanos, una KD también puede reducir los niveles de IGF1 e insulina (en más de un 20% de los valores basales), aunque estos efectos se ven afectados por los niveles y tipos de carbohidratos y proteínas en la dieta71. Los KD pueden reducir los niveles de glucosa en sangre, pero normalmente se mantienen dentro del rango normal (es decir, > 4.4 mmol por litro)71.

En particular, los KD pueden ser eficaces para prevenir el aumento de la glucosa y la insulina que normalmente se produce en respuesta a los inhibidores de PI3K, que se propuso para limitar su eficacia72. Tradicionalmente, las KD se han utilizado para el tratamiento de la epilepsia refractaria, principalmente en niños69. En modelos de ratón, los KD inducen efectos anticancerígenos, particularmente en el glioblastoma70,72–86. Los estudios clínicos indican que los KD probablemente no tienen una actividad terapéutica sustancial cuando se usan como agentes únicos en pacientes con cáncer y sugieren que los beneficios potenciales de estas dietas deben buscarse en combinación con otros enfoques, como quimioterapia, radioterapia, tratamientos antiangiogénicos, inhibidores de PI3K y FMDs72,73.

Se informó que los KD tienen efectos neuroprotectores en los nervios periféricos y en el hipocampo87,88. Sin embargo, queda por establecer si los KD también tienen efectos proregenerativos similares al ayuno o la fiebre aftosa (Cuadro 1) y si los KD también pueden usarse para proteger a los mamíferos vivos de la toxicidad de la quimioterapia. En particular, los efectos regenerativos del ayuno o la fiebre aftosa parecen maximizarse mediante el cambio del modo de respuesta al hambre, que implica la descomposición de los componentes celulares y la muerte de muchas células, y el período de realimentación, en el que las células y los tejidos sufren reconstrucción 22. Debido a que los KD no fuerzan la entrada en un modo de inanición, no promueven una descomposición importante de los componentes y tejidos intracelulares y no incluyen un período de realimentación, es poco probable que causen el tipo de regeneración coordinada que se observa durante la realimentación de la fiebre aftosa.

Restricción de calorías

Si bien la restricción calórica crónica (RC) y las dietas deficientes en aminoácidos específicos son muy diferentes del ayuno periódico, comparten con el ayuno y la fiebre aftosa una restricción más o menos selectiva de nutrientes y tienen efectos anticancerígenos81,89–112. Por lo general, la CR implica una reducción crónica del 20 al 30 % en la ingesta de energía con respecto a la ingesta estándar de calorías que permitiría a una persona mantener un peso normal113,114. Es muy eficaz para reducir los factores de riesgo cardiovascular y la incidencia de cáncer en organismos modelo, incluidos los primates108,109,114.

Sin embargo, CR puede causar efectos secundarios, como cambios en la apariencia física, aumento de la sensibilidad al frío, fuerza reducida, irregularidades menstruales, infertilidad, pérdida de la libido, osteoporosis, cicatrización más lenta de heridas, obsesión por la comida, irritabilidad y depresión. En pacientes con cáncer, existe una gran preocupación de que pueda exacerbar la desnutrición y que inevitablemente cause una pérdida excesiva de masa corporal magra18,113–116. La CR reduce los niveles de glucosa en sangre en ayunas, aunque se mantienen dentro del rango normal114. En humanos, la RC crónica no afecta los niveles de IGF1 a menos que también se implemente una restricción proteica moderada117.

Los estudios muestran que al reducir la señalización de mTORC1 en las células de Paneth, la CR aumenta su función de las células madre y que también protege a las células madre intestinales de reserva del daño del ADN 118,119, pero se desconoce si la RC también provoca efectos pro-regenerativos en otros órganos. Por lo tanto, los datos disponibles sugieren que el ayuno y la fiebre aftosa crean un perfil metabólico, regenerativo y protector que es distinto y probablemente más potente que el provocado por un KD o CR.

Ayuno y fiebre aftosa en terapia: efectos sobre los niveles de hormonas y metabolitos

Muchos de los cambios en los niveles de hormonas y metabolitos circulantes que se observan normalmente en respuesta al ayuno tienen la capacidad de ejercer efectos antitumorales (es decir, niveles reducidos de glucosa, IGF1, insulina y leptina y niveles elevados de adiponectina) 23,120,121 y o para permitir la protección de los tejidos sanos contra los efectos secundarios (es decir, niveles reducidos de IGF1 y glucosa). Debido a que los cuerpos cetónicos pueden inhibir las histonas desacetilasas (HDAC, por sus siglas en inglés), el aumento de cuerpos cetónicos inducido por el ayuno puede ayudar a retardar el crecimiento del tumor y promover la diferenciación a través de los mecanismos epigenéticos 122.

Sin embargo, se ha demostrado que el acetoacetato de cuerpos cetónicos acelera, en lugar de reducir, el crecimiento de ciertos tumores, como los melanomas con BRAF123 mutado. Aquellos cambios para los que existe la evidencia más sólida de un papel en los efectos beneficiosos del ayuno y la fiebre aftosa contra el cáncer son las reducciones en los niveles de IGF1 y glucosa. A nivel molecular, el ayuno o la fiebre aftosa reducen las cascadas de señalización intracelular, incluidas las señales IGF1R-AKT-mTOR-S6K y cAMP-PKA, aumentan la autofagia, ayudan a las células normales a resistir el estrés y promueven la inmunidad contra el cáncer25,29,56,124

Resistencia al estrés diferencial: mayor tolerancia a la quimioterapia

Algunos ortólogos de oncogén de levadura, como Ras y Sch9 (ortólogo funcional de mamíferos S6K), pueden disminuir la resistencia al estrés en los organismos modelo 27,28. Además, las mutaciones que activan IGF1R, RAS, PI3KCA o AKT, o que inactivan PTEN, están presentes en la mayoría de los cánceres humanos 10. Juntos, esto condujo a la hipótesis de que la inanición causaría efectos opuestos en el cáncer en comparación con las células normales en términos de su capacidad para resistir los factores estresantes de las células, incluida la quimioterapia. En otras palabras, la inanición puede llevar a un diferencial Resistencia al estrés (DSR) entre células normales y cancerosas.

Según la hipótesis de DSR, las células normales responden al hambre regulando a la baja la proliferación asociada y la biogénesis del ribosoma y / o los genes de ensamblaje, lo que obliga a las células a entrar en un modo de auto-mantenimiento y las protege del daño causado por la quimioterapia, la radioterapia y otros agentes tóxicos. Por el contrario, en las células cancerosas, este modo de auto-mantenimiento se evita mediante cambios oncogénicos, que provocan la inhibición constitutiva de las vías de respuesta al estrés12 (fig. 1). De acuerdo con el modelo DSR, inanición a corto plazo o la eliminación del protooncogén homólogos (es decir, Sch9 o ambos Sch9 y Ras2) aumentaron la protección de Saccharomyces cerevisiae contra el estrés oxidativo o los medicamentos de quimioterapia hasta en 100-fold en comparación con las células de levadura que expresan el oncogén constitutivamente activo homólogo Ras2val19.

Se obtuvieron resultados similares en células de mamíferos: la exposición a medios de glía de ratón con protección de medios con bajo contenido de glucosa protegió contra la toxicidad del peróxido de hidrógeno o la ciclofosfamida (un agente quimioterapéutico prooxidante) pero no protegió las líneas celulares de glioma de ratón, rata y humano y neuroblastoma. De acuerdo con estas observaciones, un día 2 el ayuno aumentó de manera efectiva la supervivencia de los ratones tratados con etopósido en dosis altas en comparación con los ratones no en ayunas y aumentó la supervivencia del neuroblastoma aloinjerto Ratones en comparación con los ratones con tumor no en ayunas 12.

Estudios posteriores encontraron que la señalización reducida de IGF1 en respuesta al ayuno protege la glía primaria y las neuronas, pero no las células de glioma y neuroblastoma, de la ciclofosfamida y de los compuestos prooxidativos y protege los fibroblastos embrionarios de ratón de la doxorrubicina29. Los ratones con deficiencia de IGF1 en el hígado (LID), animales transgénicos con una deleción condicional del gen Igf1 en el hígado que muestran una reducción del 70 al 80 % en los niveles de IGF1 circulantes (niveles similares a los alcanzados con un ayuno de 72 horas en ratones)29,125, estaban protegidos contra tres de los cuatro medicamentos de quimioterapia probados, incluida la doxorrubicina.

Los estudios histológicos mostraron signos de miopatía cardíaca inducida por doxorrubicina solo en ratones de control tratados con doxorrubicina, pero no en ratones LID. En experimentos con animales portadores de melanoma tratados con doxorrubicina, no se observaron diferencias en términos de progresión de la enfermedad entre ratones de control y LID, lo que indica que las células cancerosas no estaban protegidas de la quimioterapia por niveles reducidos de IGF1. Una vez más, los ratones LID portadores de tumores mostraron una ventaja de supervivencia notable en comparación con los animales de control debido a su capacidad para resistir la toxicidad de la doxorrubicina29. Por lo tanto, en general, estos resultados confirmaron que la regulación a la baja de IGF1 es un mecanismo clave por el cual el ayuno aumenta la tolerabilidad de la quimioterapia.

Tanto la dexametasona como los inhibidores de mTOR se usan ampliamente en el tratamiento del cáncer, ya sea por su eficacia como antieméticos y antialérgicos (es decir, corticosteroides) o por sus antitumoral Propiedades (es decir, corticosteroides e inhibidores de mTOR). Sin embargo, uno de sus efectos secundarios principales y con frecuencia limitantes de la dosis es hiperglucemia. De acuerdo con la noción de que el aumento de la glucosa-cAMP-PKA señalización reduce la resistencia a la toxicidad de los fármacos quimioterapéuticos 12,26,126, ambos dexametasona y La rapamicina aumenta la toxicidad de la doxorubicina en cardiomiocitos de ratón y ratones 26. Curiosamente, fue posible revertir dicha toxicidad mediante la reducción de los niveles de glucosa en circulación a través de ayuno o inyecciones de insulina 26.

Estas intervenciones reducen la actividad de PKA mientras aumentan la actividad de AMPK y, por lo tanto, activan EGR1, lo que indica que la señalización de cAMP-PKA media la DSR inducida por el ayuno a través de EGR1 (ref. 26). EGR1 también promueve la expresión de péptidos cardioprotectores, como el péptido natriurético auricular (ANP) y el péptido natriurético tipo B (BNP) en el tejido cardíaco, lo que contribuye a la resistencia a la doxorrubicina. Además, el ayuno y/o la fiebre aftosa podrían proteger a los ratones de la miocardiopatía inducida por doxorrubicina al estimular la autofagia, lo que puede promover la salud celular al reducir la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) mediante la eliminación de mitocondrias disfuncionales y la eliminación de agregados tóxicos.

Además de reducir la toxicidad inducida por la quimioterapia en las células y aumentar la supervivencia de los ratones tratados con quimioterapia, los ciclos de ayuno inducen la regeneración de la médula ósea y previenen la inmunosupresión causada por la ciclofosfamida de una manera relacionada con la PKA y con la IGF1. Por lo tanto, resultados preclínicos convincentes indican el potencial del ayuno y la fiebre aftosa para aumentar la tolerabilidad de la quimioterapia y evitar efectos secundarios importantes. Debido a que los datos clínicos iniciales apoyan aún más este potencial, estos estudios preclínicos crean un fundamento sólido para evaluar la fiebre aftosa en ensayos clínicos aleatorizados con TEAE como punto final primario.

Sensibilización del estrés diferencial: aumento de la muerte de las células cancerosas

Si se usa solo, la mayoría de las intervenciones dietéticas, incluidos el ayuno y la fiebre aftosa, tienen efectos limitados contra la progresión del cáncer. De acuerdo con la hipótesis de la sensibilización de estrés diferencial (DSS), la combinación de ayuno o FMD con un segundo tratamiento es mucho más prometedora 11,12. Esta hipótesis predice que, si bien las células cancerosas son capaces de adaptarse a concentraciones limitadas de oxígeno y nutrientes, muchos tipos de células cancerosas no pueden ejecutar cambios que permitan la supervivencia en el ambiente tóxico y deficiente en nutrientes generado por la combinación de ayuno y quimioterapia. , por ejemplo. Los primeros experimentos en cáncer de mama, melanoma y Las células de glioma encontraron un aumento paradójico en la expresión de genes asociados a la proliferación o de biogénesis de ribosoma y genes de ensamblaje en respuesta a fasting11,12. Tales cambios fueron acompañados por una activación inesperada de AKT y S6K, una propensión a generar daños por ROS y ADN y una sensibilización a las drogas que dañan el ADN (a través de DSS) 11.

Consideramos una respuesta tan inadecuada de las células cancerosas a las condiciones alteradas, incluida la reducción de IGF1 y los niveles de glucosa causados ​​por el ayuno o la fiebre aftosa como un mecanismo clave subyacente a la antitumoral propiedades de estas intervenciones dietéticas y su posible utilidad para separar los efectos de los tratamientos contra el cáncer en las células normales de las malignas11,12 (Fig. 1). De acuerdo con la hipótesis DSS, los ciclos periódicos de ayuno o de fiebre aftosa son suficientes para ralentizar el crecimiento de muchos tipos de tumores células, que van desde líneas celulares de tumores sólidos hasta células de leucemia linfoide, en el ratón y, lo que es más importante, para sensibilizar las células cancerosas a la quimioterapia, la radioterapia y los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI)11,17,22,25,50,54–57,59,60,124,127,128 ,XNUMX.

Al reducir la disponibilidad de glucosa y aumentar la β-oxidación de ácidos grasos, el ayuno o la fiebre aftosa también pueden promover un cambio de la glucólisis aeróbica (efecto Warburg) a la fosforilación oxidativa mitocondrial en las células cancerosas, que es necesaria para mantener el crecimiento de las células cancerosas en el entorno más pobre en nutrientes50 (Figura 2). Este cambio conduce a una mayor producción de ROS11 como resultado del aumento de la actividad respiratoria mitocondrial y también puede implicar una reducción del potencial redox celular debido a la disminución de la síntesis de glutatión a partir de la glucólisis y la vía de las pentosas fosfato50. El efecto combinado del aumento de ROS y la protección antioxidante reducida aumenta el estrés oxidativo en las células cancerosas y amplifica la actividad de los quimioterapéuticos. En particular, debido a que una alta actividad glucolítica demostrada por una producción alta de lactato predice la agresividad y la propensión metastásica en varios tipos de cáncer129, los efectos anti-Warburg del ayuno o la fiebre aftosa tienen el potencial de ser particularmente efectivos contra los cánceres metastásicos y agresivos.

Además de un cambio en el metabolismo, el ayuno o la fiebre aftosa provocan otros cambios que pueden promover el DSS en las células de cáncer de páncreas. El ayuno aumenta los niveles de expresión de equilibrativo transportador de nucleósidos 1 (ENT1), el transportador de gemcitabina a través de la membrana plasmática, lo que mejora la actividad de este fármaco128. En las células de cáncer de mama, el ayuno provoca una modificación de REV2, una ADN polimerasa y una proteína de unión a p3 mediada por SUMO1 y / o mediada por SUMO53. Esta modificación reduce la capacidad de REV127 para inhibir p1, lo que conduce a un aumento de la transcripción mediada por p53 de genes proapoptóticos y, en última instancia, a la desaparición de las células cancerosas (Fig. 53). El ayuno también aumenta la capacidad de los inhibidores de la tirosina quinasa comúnmente administrados para detener el crecimiento y / o la muerte de las células cancerosas al fortalecer la inhibición de la señalización de MAPK y, por lo tanto, bloquear la expresión génica dependiente del factor de transcripción E2F, pero también al reducir la captación de glucosa2.

Finalmente, el ayuno puede regular el receptor de leptina y su flujo descendente señalización a través de la proteína PR / SET dominio 1 (PRDM1) y por lo tanto inhiben el inicio y revierten la progresión de células B y células T linfoblásticas agudas leucemia (TODOS), pero no de mieloide aguda leucemia (AML) 55. Curiosamente, un estudio independiente demostró que los precursores de células B exhiben un estado de restricción crónica en el suministro de glucosa y energía impuesto por los factores de transcripción PAX5 e IKZF1 (ref. 130). Se demostró que las mutaciones en los genes que codifican estas dos proteínas, que están presentes en más del 80% de los casos de LLA de células pre-B, aumentan la captación de glucosa y los niveles de ATP. Sin embargo, la reconstitución de PAX5 e IKZF1 en células preB-ALL provocó una crisis energética y la desaparición celular. Tomado junto con el estudio anterior, este trabajo indica que la ALL puede ser sensible a la restricción de nutrientes y energía impuesta por el ayuno, lo que posiblemente representa un buen candidato clínico para probar la eficacia del ayuno o la fiebre aftosa.

En particular, es probable que muchos tipos de células cancerosas, incluida la AML29, puedan adquirir resistencia eludiendo los cambios metabólicos impuestos por el ayuno o la fiebre aftosa, una posibilidad que aumenta aún más por la heterogeneidad metabólica que caracteriza a muchos cánceres129. Por lo tanto, un objetivo importante para el futuro cercano será identificar los tipos de cáncer que son más susceptibles a estos regímenes dietéticos por medio de biomarcadores. Por otro lado, cuando se combinan con terapias estándar, el ayuno o la fiebre aftosa rara vez han resultado en la adquisición de resistencia en modelos de ratón con cáncer, y la resistencia al ayuno combinado con quimioterapia también es poco común en estudios in vitro, lo que subraya la importancia de identificar terapias que, cuando se combina con FMD, produce potentes efectos tóxicos contra las células cancerosas con una toxicidad mínima para las células y tejidos normales11,17,50,55–57,59,124.

Mejora de la inmunidad antitumoral por ayuno o fiebre aftosa

Los datos recientes sugieren que el ayuno o la fiebre aftosa por sí mismos, y en mayor medida cuando se combinan con la quimioterapia, desencadenan la expansión de los progenitores linfoides y promueven tumores ataque inmunológico a través de diferentes mecanismos25,56,60,124. Una fiebre aftosa redujo la expresión de HO1, una proteína que confiere protección contra el daño oxidativo y la apoptosis, en las células cancerosas in vivo, pero aumentó la expresión de HO1 en las células normales124,131. La regulación a la baja de HO1 en las células cancerosas media la quimiosensibilización inducida por la fiebre aftosa al aumentar la citotoxicidad dependiente de linfocitos infiltrantes de tumores CD8 +, que puede ser facilitada por la regulación a la baja de las células T reguladoras124 (Fig. 2). Otro estudio, que confirmó la capacidad del ayuno o de los miméticos de la fiebre aftosa y la RC para mejorar la inmunovigilancia contra el cáncer, implica que los efectos anticancerosos del ayuno o la fiebre aftosa pueden aplicarse a los cánceres competentes en autofagia, pero no a los deficientes en autofagia56. Finalmente, un estudio reciente de ayuno en días alternos durante 2 semanas en un modelo de cáncer de colon de ratón mostró que, al activar la autofagia en las células cancerosas, el ayuno regula negativamente la expresión de CD73 y, en consecuencia, disminuye la producción de adenosina inmunosupresora por las células cancerosas60. En última instancia, se demostró que la regulación a la baja de CD73 a través del ayuno previene el cambio de macrófagos a un fenotipo inmunosupresor M2 (Fig. 2). Sobre la base de estos estudios, es interesante especular que la fiebre aftosa podría ser particularmente útil en lugar de, o en combinación con, inhibidores de puntos de control inmunes132, vacunas contra el cáncer u otros medicamentos que provocan antitumoral Inmunidad, incluyendo algunos quimioterapéuticos convencionales133.

Las dietas anticancerígenas en modelos de ratón

En general, los resultados de los estudios preclínicos sobre el ayuno o la fiebre aftosa en modelos de cáncer animal, incluidos los modelos de cáncer metastásico (Tabla 2), muestran que el ayuno periódico o la fiebre aftosa logran efectos anticancerosos pleiotrópicos y potencian la actividad de los quimioterapéuticos y los inhibidores de la tirosina quinasa al tiempo que ejercen efectos protectores y regenerativos. en múltiples órganos22,25. Lograr los mismos efectos sin ayuno y / o fiebre aftosa requeriría primero la identificación y luego el uso de múltiples fármacos efectivos, costosos y frecuentemente tóxicos y probablemente no tendría la ventaja de inducir una protección celular sana. Cabe destacar que en al menos dos estudios el ayuno combinado con quimioterapia demostró ser la única intervención capaz de lograr regresiones tumorales completas o supervivencia a largo plazo en una fracción constante de los animales tratados11,59.

KD crónicas también muestran una tumores efecto retardador del crecimiento cuando se usa como monoterapia, particularmente en modelos de ratones con cáncer de cerebro77,78,80–82,84,134. Los gliomas en ratones mantenidos en un KD crónico han reducido la expresión del marcador de hipoxia anhidrasa carbónica 9 y del factor inducible por hipoxia 1α, disminución de la activación del factor nuclear-κB y reducción de la expresión del marcador vascular (es decir, receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular, matriz metaloproteinasa 2 y vimentina)86. En un modelo de ratón intracraneal de glioma, los ratones alimentados con KD exhibieron un aumento tumor reactivo respuestas inmunes innatas y adaptativas que fueron mediadas principalmente por células T CD8 +79. Se demostró que los KD mejoran la actividad del carboplatino, la ciclofosfamida y la radioterapia en el glioma y el cáncer de pulmón. y modelos de ratón con neuroblastoma 73-75,135. Además, un estudio reciente muestra que un KD podría ser muy útil en combinación con inhibidores de PI3K72. Al bloquear la insulina señalización, estos agentes promueven la degradación del glucógeno en el hígado y previenen la captación de glucosa en el músculo esquelético, lo que conduce a la transitoria hiperglucemia ya una liberación compensatoria de insulina del páncreas (fenómeno conocido como “retroalimentación de insulina”). A su vez, este aumento en los niveles de insulina, que puede prolongarse, particularmente en pacientes con resistencia a la insulina, reactiva PI3K-mTOR señalización in tumores, limitando así fuertemente el beneficio de los inhibidores de PI3K. Se demostró que una KD es muy eficaz para prevenir la retroalimentación de insulina en respuesta a estos medicamentos y para mejorar en gran medida su actividad anticancerígena en el ratón. Finalmente, según un estudio en un modelo de caquexia inducida por tumor murino (tumores MAC16), las KD podrían ayudar a prevenir la pérdida de grasa y masa corporal no grasa en pacientes con cáncer 85.

CR redujo la tumorigénesis en modelos genéticos de cáncer de ratón, modelos de ratón con tumorigénesis espontánea y modelos de ratón con cáncer inducido por carcinógenos, así como en monos91,92,97,98,101,102,104-106,108,109,136-138. Por el contrario, un estudio encontró que la CR a partir de la mediana edad en realidad aumenta la incidencia de neoplasias de células plasmáticas en ratones C57Bl/6. Sin embargo, en el mismo estudio, CR también prolongó la vida útil máxima en aproximadamente un 139 %, y el aumento observado en la incidencia de cáncer se atribuyó a la mayor longevidad de los ratones sometidos a CR, la edad a la que teniendo tumor ratones sometidos a CR murieron y el porcentaje de teniendo tumor Ratones sometidos a CR que murieron. Por lo tanto, los autores concluyeron que la RC probablemente retrasa la promoción y / o la progresión de los cánceres linfoides existentes. Un metanálisis que comparó la CR crónica con la CR intermitente en términos de su capacidad para prevenir el cáncer en roedores concluyó que la CR intermitente es más efectiva en modelos de ratones diseñados genéticamente, pero es menos efectiva en los modelos de ratas inducidos químicamente 90. CR se mostró lento tumores crecimiento y / o para extender la supervivencia del ratón en varios modelos de cáncer de ratón, incluido el cáncer de ovario y páncreas140,94 y neuroblastoma81.

Es importante destacar que la CR mejoró la actividad del tratamiento contra el cáncer en varios modelos de cáncer, incluida la actividad de un anticuerpo antiIGF1R (ganitumab) contra el cáncer de próstata 141, la ciclofosfamida contra el neuroblastoma cell135 y la inhibición de la autofagia en xenoinjertos de HRAS-G12VV y el sistema inmune transformado. Sin embargo, la RC o una KD en combinación con terapias contra el cáncer parecen ser menos efectivas que el ayuno. Un estudio con ratones encontró que, a diferencia del ayuno solo, la CR sola no podía reducir el crecimiento de los gliomas del ratón GL100 en crecimiento por vía subcutánea y que, de nuevo, a diferencia del ayuno a corto plazo, la CR no aumentó la actividad del cisplatino contra la mama subcutánea 26T4 tumours1. En el mismo estudio, el ayuno también demostró ser sustancialmente más efectivo que la CR y una KD para aumentar la tolerabilidad de la doxorrubicina 51. Aunque el ayuno o la fiebre aftosa, la CR y la KD probablemente actúen y modulan la superposición señalización Las vías, el ayuno o la fiebre aftosa probablemente afectan dichos mecanismos de una manera más drástica durante una fase aguda intensa de una duración máxima de unos pocos días.

La fase de realimentación podría entonces favorecer La recuperación de la homeostasis de todo el organismo, pero también activa y vigoriza los mecanismos que pueden promover el reconocimiento y la eliminación de la tumores y regenerar las células sanas. CR y KD son intervenciones crónicas que solo pueden reprimir de manera moderada la vía de detección de nutrientes, posiblemente sin alcanzar ciertos umbrales necesarios para mejorar los efectos de los medicamentos contra el cáncer, mientras que imponen una carga importante y, a menudo, una pérdida de peso progresiva. La CR y la KD como regímenes dietéticos crónicos en pacientes con cáncer son difíciles de implementar y probablemente conllevan riesgos para la salud. La RC probablemente conduciría a una pérdida severa de la masa corporal magra y a la reducción de las hormonas esteroides y posiblemente a la función inmunológica 142. Los KD crónicos también se asocian con efectos secundarios similares, aunque menos graves, 143. Por lo tanto, los ciclos periódicos de ayuno y fiebre aftosa que duran menos de 5 días aplicados junto con las terapias estándar tienen un alto potencial para mejorar el tratamiento del cáncer y reducir sus efectos secundarios. En particular, será importante estudiar el efecto de la combinación de FMD periódica, KD crónica y Terapias estándar, particularmente para el tratamiento de cánceres agresivos como el glioma.

Ayuno y fiebre aftosa en la prevención del cáncer

Los estudios epidemiológicos y los estudios en animales, incluidos los monos 108,109,144 y los seres humanos respaldan la idea de que la CR crónica y el ayuno periódico y / o la fiebre aftosa podrían tener efectos preventivos del cáncer en los seres humanos. Sin embargo, la RC difícilmente puede implementarse en la población general debido a problemas de cumplimiento y a posibles efectos secundarios115. Por lo tanto, mientras que las recomendaciones basadas en la evidencia de los alimentos preferidos (o para evitar), así como las recomendaciones de estilo de vida para reducir el riesgo de cáncer se están estableciendo en 6,8,9,15, el objetivo ahora es identificar y, posiblemente, estandarizar los regímenes dietéticos periódicos bien tolerados, con bajo o nulo Efectos secundarios y evaluar su eficacia preventiva del cáncer en estudios clínicos.

Como se mencionó anteriormente, los ciclos de la fiebre aftosa causan la regulación negativa de IGF1 y la glucosa y la regulación positiva de IGFBP1 y cuerpos cetónicos, que son cambios similares a los causados ​​por el ayuno en sí mismos y son biomarcadores de la respuesta de ayuno 22. Cuando los ratones C57Bl / 6 (que se desarrollan espontáneamente tumores, principalmente los linfomas, a medida que envejecen) se alimentaron con una fiebre aftosa de este tipo durante los días 4 dos veces al mes a partir de la mediana edad y una dieta ad libitum en el período entre los ciclos de la fiebre aftosa, la incidencia de neoplasmas se redujo de aproximadamente 70% en ratones en el control dieta a aproximadamente 40% en ratones en el grupo de FMD (una reducción global del 43%) 22. Además, la fiebre aftosa pospuso en más de 3 meses la aparición de muertes relacionadas con neoplasias, y el número de animales con múltiples lesiones anormales fue más de tres veces mayor en el grupo de control que en los ratones con fiebre aftosa, lo que indica que muchos tumores En la fiebre aftosa los ratones fueron menos agresivos o benignos.

Un estudio previo sobre el ayuno en días alternos, que se realizó en ratones de mediana edad durante un total de 4 meses, también encontró que el ayuno redujo la incidencia de linfoma, lo que lo llevó de 33% (para ratones de control) a 0% (en ayunas). animales) 145, aunque debido a la corta duración del estudio, se desconoce si este régimen de ayuno previno o simplemente retrasó la tumores comienzo. Además, el ayuno en días alternos impone 15 días por mes de ayuno completo solo con agua, mientras que en el experimento de fiebre aftosa descrito anteriormente, los ratones se sometieron a una dieta que proporcionó una cantidad limitada de alimentos solo por 8 días por mes. En los seres humanos, se demostró que los ciclos 3 de una DMF 5-día una vez al mes reducen la obesidad abdominal y los marcadores de inflamación, así como los niveles de IGF1 y glucosa en sujetos con niveles elevados de estos marcadores 62, lo que indica que el uso periódico de una fiebre aftosa podría tener Efectos preventivos para los cánceres relacionados con la obesidad o la inflamación, pero también para otros, en humanos, como se ha demostrado para los ratones 22.

Por lo tanto, los resultados prometedores de los estudios preclínicos combinados con los datos clínicos sobre el efecto de una fiebre aftosa en los factores de riesgo para asociado al envejecimiento Las enfermedades, incluido cancer62, prestan apoyo a futuros estudios aleatorios de la fiebre aftosa como una herramienta posiblemente eficaz para prevenir el cáncer, así como a otras asociado al envejecimiento Condiciones crónicas, en humanos.

Aplicabilidad clínica en oncología

Se publicaron cuatro estudios de viabilidad de ayuno y fiebre aftosa en pacientes sometidos a quimioterapia a partir de hoy52,53,58,61. En una serie de casos de pacientes con 10 diagnosticados con varios tipos de cáncer, incluyendo cáncer de mama, próstata, ovario, útero, pulmón y esófago, que ayunaron voluntariamente hasta 140hours antes y / o hasta 56hours después de la quimioterapia, no se produjeron efectos secundarios importantes Al ayunar, se reportaron 58, además del hambre y el mareo. Los pacientes (seis) que se sometieron a quimioterapia con y sin ayuno informaron una reducción significativa en la fatiga, la debilidad y los eventos adversos gastrointestinales durante el ayuno. Además, en aquellos pacientes en los que se pudo evaluar la progresión del cáncer, el ayuno no evitó las reducciones inducidas por la quimioterapia en el volumen del tumor o en los marcadores tumorales. En otro estudio, las mujeres 13 con HER2 (también conocido como ERBB2) con cáncer de mama en estadio II / III negativo que recibieron quimioterapia neoadyuvante, adriamicina y ciclofosfamida (TAC) fueron aleatorizadas para recibir quimioterapia rápida (solo agua) antes y después de comenzar la quimioterapia o A la nutrición de acuerdo a las normas estándar 24.

El ayuno a corto plazo fue bien tolerado y redujo la caída en el recuento medio de eritrocitos y trombocitos 7 días después de la quimioterapia. Curiosamente, en este estudio, los niveles de γ-H2AX (un marcador de daño en el ADN) aumentaron 30 minutos después de la quimioterapia en leucocitos de pacientes que no estaban en ayunas, pero no en pacientes que habían estado en ayunas. En una escalada de dosis de ayuno en pacientes que se sometieron a quimioterapia basada en platino, 20 pacientes (que fueron tratados principalmente por cáncer urotelial, de ovario o de mama) se aleatorizaron para ayunar durante 24, 48 o 72 horas (divididas en 48 horas antes de la quimioterapia y 24 horas después de la quimioterapia). )53. Se cumplieron los criterios de factibilidad (definidos como tres o más de seis sujetos en cada cohorte que consumieron 200 kcal por día durante el período de ayuno sin exceso de toxicidad). Toxicidades relacionadas con el ayuno siempre fueron de grado 2 o inferior, el más común es la fatiga, el dolor de cabeza y mareo. Al igual que en el estudio anterior, la reducción del daño en el ADN (según lo detectado por el ensayo del cometa) en los leucocitos de sujetos que ayunaron durante al menos 48hours (en comparación con los sujetos que ayunaron solo por 24hours) también podría detectarse en este pequeño ensayo. Además, también se documentó una tendencia no significativa hacia una neutropenia 3 de grado menor o 4 de grado en pacientes que ayunaron por 48 y 72hours en comparación con aquellos que ayunaron solo por 24hours.

Muy recientemente, se llevó a cabo un ensayo clínico aleatorio cruzado que evaluó los efectos de la fiebre aftosa sobre la calidad de vida y los efectos secundarios de la quimioterapia en un total de pacientes con 34 con cáncer de mama u ovario 61. La fiebre aftosa consistió en un diario ingesta calórica de <400 kcal, principalmente por jugos y caldos, comenzando 36-48 horas antes del comienzo de la quimioterapia y durando hasta 24 horas después del final de la quimioterapia. En este estudio, la FMD evitó la reducción de la calidad de vida inducida por la quimioterapia y también redujo la fatiga. Nuevamente, no se informaron eventos adversos graves de la fiebre aftosa. Varios otros ensayos clínicos de FMD en combinación con quimioterapia o con otros tipos de tratamientos activos están actualmente en curso en hospitales de EE. UU. y Europa, principalmente en pacientes a los que se les diagnostica cáncer de mama o de próstata63,65–68. Estos son estudios clínicos de un solo brazo para evaluar la seguridad y viabilidad de la fiebre aftosa o estudios clínicos aleatorizados que se centran en el efecto de la fiebre aftosa en la toxicidad de la quimioterapia o en la calidad de vida de los pacientes durante la quimioterapia misma. En total, estos estudios ahora han inscrito a más de 300 pacientes, y se espera que sus primeros resultados estén disponibles en 2019.

Desafíos en la clínica

El estudio del ayuno periódico o de la fiebre aftosa en oncología no está exento de preocupaciones, particularmente en relación con la posibilidad de que este tipo de régimen dietético pueda precipitar la desnutrición, la sarcopenia, y caquexia en pacientes predispuestos o frágiles (por ejemplo, pacientes que desarrollan anorexia como consecuencia de la quimioterapia)18,19. Sin embargo, no se informaron casos de pérdida de peso severa (por encima del grado 3) o de desnutrición en los estudios clínicos de ayuno en combinación con quimioterapia publicados hasta ahora, y aquellos pacientes que experimentaron una pérdida de peso durante el ayuno generalmente recuperaron su peso antes del ciclo posterior sin daño detectable. Sin embargo, recomendamos que las evaluaciones periódicas de la anorexia y el estado nutricional utilizando enfoques estándar de oro18,19,146–150 deben ser una parte integral de estos estudios y que cualquier deterioro nutricional resultante en pacientes sometidos a ayuno y/o FMD se corrija rápidamente.

Conclusiones

El ayuno periódico o la fiebre aftosa muestran consistentemente efectos anticancerígenos potentes en modelos de cáncer de ratón, incluida la capacidad de potenciar la quimiorradioterapia y los inhibidores de la tirosina quinasa y activar la inmunidad contra el cáncer. Los ciclos de la fiebre aftosa son más factibles que los regímenes dietéticos crónicos porque permiten a los pacientes consumir alimentos con regularidad durante la fiebre aftosa, mantener una dieta normal entre ciclos y no dan como resultado una pérdida de peso grave y efectos posiblemente perjudiciales en los sistemas inmunológico y endocrino. En particular, como terapias independientes, los ciclos periódicos de ayuno o FA probablemente mostrarían una eficacia limitada contra los tumores establecidos. De hecho, en ratones, el ayuno o la fiebre aftosa afectan la progresión de varios cánceres de manera similar a la quimioterapia, pero por sí solos, rara vez igualan el efecto obtenido en combinación con medicamentos contra el cáncer, lo que puede resultar en una supervivencia sin cáncer11,59. Por lo tanto, proponemos que es la combinación de ciclos periódicos de fiebre aftosa con tratamientos estándar la que tiene el mayor potencial para promover la supervivencia libre de cáncer en los pacientes, como sugieren los modelos de ratón11,59 (Fig. 3).

Esta combinación puede ser particularmente potente por varias razones: primero, los medicamentos contra el cáncer y otras terapias pueden ser eficaces, pero una parte de los pacientes no responde porque las células cancerosas adoptan estrategias metabólicas alternativas que conducen a la supervivencia. Estos modos metabólicos alternativos son mucho más difíciles de sostener en condiciones de ayuno o fiebre aftosa debido a las deficiencias o cambios en la glucosa, ciertos aminoácidos, hormonas y factores de crecimiento, así como en otras vías desconocidas que conducen a la muerte celular. En segundo lugar, el ayuno o la fiebre aftosa pueden prevenir o reducir la adquisición de resistencia. En tercer lugar, el ayuno o la fiebre aftosa protegen a las células y órganos normales de los efectos secundarios causados ​​por una amplia variedad de medicamentos contra el cáncer. Sobre la base de la evidencia preclínica y clínica de viabilidad, seguridad y eficacia (para reducir IGF1, grasa visceral y factores de riesgo cardiovascular), la fiebre aftosa también aparece como un enfoque dietético viable para ser estudiado en la prevención del cáncer. Un reto importante para el futuro será identificar aquellos tumores que son los mejores candidatos para beneficiarse del ayuno o la fiebre aftosa. Incluso en los tipos de cáncer que aparentemente son menos sensibles al ayuno o la fiebre aftosa, todavía es posible identificar los mecanismos de resistencia e intervenir con medicamentos capaces de revertir esa resistencia. A la inversa, se debe adoptar más precaución con otros tipos de dietas, especialmente si tienen un alto contenido de calorías, ya que podrían aumentar y no inhibir. crecimiento de ciertos tipos de cáncer. Por ejemplo, la KD aumenta. crecimiento de un modelo de melanoma con BRAF mutado en ratones 123, y también se informó que aceleraba la progresión de la enfermedad en un modelo de AML de ratón 72.

Además, es esencial aplicar las FMD con una comprensión de los mecanismos de acción, ya que su potencia si se aplica incorrectamente Podría generar efectos negativos. Por ejemplo, cuando las ratas se mantuvieron en ayunas y se trataron con un potente carcinógeno antes de realimentar, esto dio lugar al crecimiento de focos aberrantes en hígado, colon y recto en comparación con ratas sin ayuno 151,152. Aunque los mecanismos involucrados en este efecto no se entienden, y estos focos pueden no haber resultado en tumores, estos estudios sugieren que es importante un período mínimo de 24 a 48 horas entre el tratamiento de quimioterapia y el regreso a la dieta normal para evitar combinar las señales de rebrote presentes durante la realimentación después del ayuno con altos niveles de drogas tóxicas como la quimioterapia. Los estudios clínicos de ayuno o FMD en pacientes sometidos a quimioterapia avalan su viabilidad y seguridad global52,53,58,61. En un ensayo aleatorizado de pequeño tamaño que inscribió a 34 pacientes, una FMD ayudó a los pacientes a mantener su calidad de vida durante la quimioterapia y redujo la fatiga61. Además, los datos preliminares sugieren el potencial del ayuno o la fiebre aftosa para reducir quimioterapia inducida Daño del ADN en células sanas en pacientes 52,53.

Los estudios clínicos en curso de FMD en pacientes con cáncer63,65–68 proporcionarán respuestas más sólidas sobre si la prescripción periódica de FMD en combinación con agentes anticancerígenos convencionales ayuda a mejorar la tolerabilidad y la actividad de estos últimos. Es importante considerar que los FMD no serán efectivos para reducir los efectos secundarios de los tratamientos contra el cáncer en todos los pacientes y tampoco funcionarán para mejorar la eficacia de todas las terapias, pero tienen un gran potencial para hacerlo al menos por una parte y posiblemente para una gran parte de los pacientes y medicamentos. Los pacientes frágiles o desnutridos o los pacientes con riesgo de desnutrición no deben participar en estudios clínicos de ayuno o FMD, y el estado nutricional y la anorexia del paciente deben monitorearse cuidadosamente durante los ensayos clínicos. Un apropiado Ingesta de proteínas, ácidos grasos esenciales, vitaminas. y minerales combinados, cuando sea posible, con actividad física ligera y / o moderada dirigida a aumentar el músculo masa debe aplicarse entre ciclos de ayuno o fiebre aftosa para que los pacientes mantengan una masa corporal magra y saludable18,19. Este enfoque dietético multimodal maximizará los beneficios del ayuno o la fiebre aftosa y, al mismo tiempo, protegerá a los pacientes de la desnutrición.

Referencias:

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