Dr. Alex Jimenez, Quiropráctico de El Paso
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Ayuno Y Cáncer: Mecanismos Moleculares Y Aplicación Clínica

Alessio Nencioni, Irene Caffa, Salvatore Cortellino y Valter D. Longo

Resumen | La vulnerabilidad de las células cancerosas a la privación de nutrientes y su dependencia de metabolitos específicos son distintivos emergentes del cáncer. Las dietas en ayunas o que imitan al ayuno (FMD, por sus siglas en inglés) conducen a amplias alteraciones en los factores de crecimiento y en los niveles de metabolitos, generando entornos que pueden reducir la capacidad de las células cancerosas para adaptarse y sobrevivir y, por lo tanto, mejorar los efectos de las terapias contra el cáncer. Además, el ayuno o la fiebre aftosa aumentan la resistencia a la quimioterapia en células normales pero no en las cancerosas y promueven la regeneración en tejidos normales, lo que podría ayudar a prevenir los efectos secundarios perjudiciales y potencialmente mortales de los tratamientos. Si bien los pacientes apenas toleran el ayuno, los estudios clínicos y en animales muestran que los ciclos de la fiebre aftosa baja en calorías son factibles y, en general, seguros. Varios ensayos clínicos que evalúan el efecto del ayuno o la fiebre aftosa en los eventos adversos emergentes del tratamiento y en los resultados de eficacia están en curso. Proponemos que la combinación de fiebre aftosa con quimioterapia, inmunoterapia u otros tratamientos representa una estrategia potencialmente prometedora para aumentar la eficacia del tratamiento, prevenir la adquisición de resistencia y reducir los efectos secundarios.

Los factores relacionados con la dieta y el estilo de vida son determinantes clave del riesgo de desarrollar cáncer. con ciertos tipos de cáncer que dependen más de los hábitos dietéticos que otros 1–9. De acuerdo con esta noción, se estima que la obesidad es responsable del 14% al 20% de toda la mortalidad relacionada con el cáncer en los Estados Unidos. Estados7, conduciendo a directrices sobre nutrición y actividad física para reducir el riesgo de desarrollar cancer6. Además, dada la propensión emergente de las células cancerosas, pero no de los tejidos normales, a desobedecer las señales de anti-crecimiento (debido a mutaciones oncogénicas) 10 y su incapacidad para adaptarse adecuadamente a las condiciones de ayuno 11,12, existe un creciente interés en la posibilidad de que ciertas calorías Las dietas limitadas también podrían convertirse en una parte integral de la prevención del cáncer y, quizás, del tratamiento del cáncer como un medio para aumentar la eficacia y la tolerabilidad de los agentes anticancerígenos 11-13.

A pesar de que en la última década hemos presenciado cambios sin precedentes y avances notables en el tratamiento del cáncer con 14,15, sigue existiendo una necesidad crucial de que sea más eficaz y, posiblemente, enfoques curativos para buscar tumores pero también, y tan importante, para las estrategias para reducir los efectos secundarios de los tratamientos contra el cáncer15,16. El problema de los eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) es uno de los principales obstáculos en la oncología médica15,16. De hecho, muchos pacientes con cáncer experimentan efectos secundarios agudos y / o a largo plazo de los tratamientos para el cáncer, que pueden requerir hospitalización y tratamientos agresivos (como antibióticos, hematopoyético factores de crecimiento y transfusiones de sangre) y afectan profundamente su calidad de vida (por ejemplo, quimioterapia inducida neuropatía periférica) 16. Por lo tanto, las estrategias efectivas para mitigar la toxicidad están justificadas y se anticipa que tendrán un gran impacto médico, social y económico, 15,16.

El ayuno obliga a las células sanas a ingresar en una división lenta y en un modo altamente protegido que las protege contra las lesiones tóxicas derivadas de los fármacos anticancerosos y al mismo tiempo sensibiliza los diferentes tipos de células cancerosas a estas terapias11,12,17. Este descubrimiento implica que una sola intervención dietética podría potencialmente ayudar a abordar aspectos diferentes e igualmente importantes de la terapia del cáncer.

En este artículo de Opinión, analizamos los fundamentos biológicos del uso de dietas en ayunas o que imitan el ayuno (FMD, por sus siglas en inglés) para combatir los TEAE, pero también para prevenir y tratar el cáncer. También ilustramos las advertencias de este enfoque experimental 18,19 y los estudios clínicos publicados y en curso en los que se ha aplicado el ayuno o la fiebre aftosa a pacientes con cáncer.

Systemic & Cellular Fasting Response

El ayuno conduce a cambios en la actividad de muchas vías metabólicas asociadas con el cambio a un modo capaz de generar energía y metabolitos utilizando fuentes de carbono liberadas principalmente del tejido adiposo y en parte del músculo. Los cambios en los niveles de hormonas y metabolitos circulantes se traducen en una reducción en la división celular y actividad metabólica de las células normales y, en última instancia, protegerlos de los insultos quimioterapéuticos 11,12. Las células cancerosas, al desobedecer las órdenes contra el crecimiento dictadas por estas condiciones de inanición, pueden tener la respuesta opuesta a las células normales y, por lo tanto, sensibilizarse con la quimioterapia y otras terapias contra el cáncer.

Respuesta sistémica al ayuno

La respuesta al ayuno está orquestada en parte por los niveles circulantes de glucosa, insulina, glucagón, hormona del crecimiento (GH), IGF1, glucocorticoides. y adrenalina Durante una fase inicial posterior a la absorción, que suele durar 6-24hours, los niveles de insulina comienzan a disminuir y los niveles de glucagón aumentan, lo que promueve la descomposición de las reservas de glucógeno hepático (que se agotan después de aproximadamente 24hours) y la consiguiente liberación de glucosa para obtener energía.

El glucagón y los niveles bajos de insulina también estimulan la descomposición de los triglicéridos (que se almacenan principalmente en el tejido adiposo) en glicerol y ácidos grasos libres. Durante el ayuno, la mayoría de los tejidos utilizan ácidos grasos para obtener energía, mientras que el cerebro depende de la glucosa y de los cuerpos cetónicos producidos por los hepatocitos (los cuerpos cetónicos se pueden producir a partir de acetil-CoA generada a partir de la β-oxidación de los ácidos grasos o de aminoácidos cetogénicos). En la fase cetogénica del ayuno, los cuerpos cetónicos alcanzan concentraciones en el rango milimolar, generalmente comenzando después de los días 2-3 desde el comienzo del ayuno. Junto con el glicerol y los aminoácidos derivados de la grasa, los cuerpos cetónicos estimulan la gluconeogénesis, que mantiene los niveles de glucosa en una concentración de aproximadamente 4mM (70mg por dl), que es principalmente utilizada por el cerebro.

Los glucocorticoides y la adrenalina también contribuyen a dirigir las adaptaciones metabólicas a el ayuno, ayudando a mantener los niveles de azúcar en la sangre y estimulando la lipólisis 20,21. En particular, aunque el ayuno puede aumentar al menos temporalmente los niveles de GH (para aumentar la gluconeogénesis y la lipólisis y disminuir la captación periférica de glucosa), el ayuno reduce los niveles de IGF1. Además, en condiciones de ayuno, la actividad biológica de IGF1 está restringida en parte por un aumento en los niveles de la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGFBP1), que se une a IGF1 en circulación y evita su interacción con el receptor de superficie celular correspondiente 22.

Finalmente, el ayuno disminuye los niveles de leptina circulante, una hormona producida predominantemente por los adipocitos que inhibe el hambre, mientras que aumenta los niveles de adiponectina, lo que aumenta la descomposición de los ácidos grasos23,24. Así, en conclusión, las características de la respuesta sistémica de los mamíferos al ayuno son niveles bajos de glucosa e insulina, niveles altos de glucagón y cuerpos cetónicos, niveles bajos de IGF1 y leptina y niveles altos de adiponectina.

Respuesta celular al ayuno

La respuesta de las células sanas al ayuno se conserva de manera evolutiva y confiere protección celular, y al menos en organismos modelo, se ha demostrado que aumenta la vida útil y el volumen de vida 12,22,25-31. El IGF1 señalización la cascada es una clave señalización vía involucrada en la mediación de los efectos del ayuno a nivel celular. En la nutrición normal, el consumo de proteínas y el aumento de los niveles de aminoácidos aumentan los niveles de IGF1 y estimulan la actividad de AKT y mTOR, lo que aumenta la síntesis de proteínas. Viceversa, durante el ayuno, los niveles de IGF1 y la señalización descendente disminuyen, lo que reduce la inhibición mediada por AKT de los factores de transcripción FOXO de los mamíferos y permite que estos factores de transcripción transactiven los genes, lo que lleva a la activación de enzimas como la hemoxigenasa 1 (HO1), superóxido dismutase ( SOD) y catalasa con actividades antioxidantes y efectos protectores 32 – 34. Los niveles altos de glucosa estimulan la proteína cinasa A (PKA) señalización, que regula negativamente el sensor de energía maestro Proteína quinasa activada por AMP (AMPK) 35, que, a su vez, evita la expresión del factor de transcripción de resistencia al estrés proteína de respuesta al crecimiento temprano 1 (EGR1) (Msn2 y / o Msn4 en levadura) 26,36 .

El ayuno y la restricción de glucosa resultante inhiben la actividad de PKA, aumentan la actividad de AMPK y activan EGR1 y, por lo tanto, logran efectos protectores de las células, incluidos aquellos en el miocardio22,25,26. Por último, el ayuno y la fiebre aftosa (ver más abajo para su composición) también tienen la capacidad de promover efectos regenerativos (Cuadro 1) mediante mecanismos moleculares, algunos de los cuales han sido implicados en el cáncer, como el aumento de la autofagia o la inducción de la actividad de sirtuin 22,37-49.

Cáncer y ayuno el paso tx.

Enfoques dietéticos en el cáncer de fiebre aftosa

Los enfoques dietéticos basados ​​en el ayuno que se han investigado más ampliamente en oncología, tanto preclínica como clínicamente, incluyen el ayuno con agua (abstinencia de todos los alimentos y bebidas, excepto el agua) y FMDs11,12,17,25,26,50 – 60 (Tabla 1). Los datos clínicos preliminares indican que puede requerirse un ayuno de al menos 48hours para lograr efectos clínicamente significativos en oncología, como prevenir el daño del ADN inducido por quimioterapia en tejidos sanos y ayudar a mantener paciente Calidad de vida durante la quimioterapia52,53,61.

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Sin embargo, la mayoría de los pacientes se niegan o tienen dificultades para completar el ayuno de agua, y los riesgos potenciales de la carencia prolongada de calorías y micronutrientes asociados con él son difíciles de justificar. Las FMD son regímenes dietéticos diseñados médicamente y muy bajos en calorías (es decir, típicamente entre 300 y 1,100kcal por día), azúcares y proteínas que recrean muchos de los efectos del ayuno solo con agua, pero con un mejor cumplimiento por parte del paciente y un menor riesgo nutricional22,61,62. Durante una fiebre aftosa, los pacientes suelen recibir cantidades ilimitadas de agua, porciones pequeñas y estandarizadas de caldos de verduras, sopas, jugos, barras de nueces y té de hierbas, así como suplementos de micronutrientes. En un estudio clínico de los ciclos mensuales de 3 de una fiebre aftosa de 5 en días generalmente sanos, la dieta fue bien tolerada y redujo la grasa corporal y total, la presión arterial y los niveles de IGF162. En ensayos clínicos oncológicos anteriores y en curso, el ayuno o la fiebre aftosa se administran cada semana 3-4, por ejemplo, en combinación con regímenes de quimioterapia, y su duración varía entre los días 1 y 5 y los días 52,53,58,61,63-68. Es importante destacar que no se informaron eventos adversos graves (nivel G3 o superior, de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos) en estos estudios 52,53,58,61.

Las dietas cetogénicas

Ketogenic diets (KDs) are dietary regimens that have normal calorie, high-fat and low-carbohydrate content69,70. In a classical KD, the ratio between the weight of fat and the combined weight of carbohydrate and protein is 4:1. Of note, FMDs are also ketogenic because they have high-fat content and have the ability to induce substantial elevations (≥0.5mmol per litre) in the levels of circulating ketone bodies. In humans, a KD can also reduce IGF1 and insulin levels (by more than 20% from baseline values), although these effects are affected by the levels and types of carbohydrates and protein in the diet71. KDs can reduce blood glucose levels, but they normally remain within the normal range (that is,>4.4mmol per litre)71.

En particular, las KD pueden ser efectivas para prevenir el aumento de la glucosa y la insulina que generalmente se produce en respuesta a los inhibidores de PI3K, que se propuso limitar su eficacia72. Tradicionalmente, las KD se han utilizado para tratar la epilepsia refractaria, principalmente en niños 69. En modelos de ratón, los KD inducen efectos anticancerosos, particularmente en glioblastoma 70,72 – 86. Los estudios clínicos indican que las KD probablemente no tienen una actividad terapéutica sustancial cuando se usan como agentes únicos en pacientes con cáncer y sugieren que los beneficios potenciales de estas dietas deben buscarse en combinación con otros enfoques, como quimioterapia, radioterapia, tratamientos antiangiogénicos, inhibidores de PI3K y FMDs72,73.

KDs were reported to have neuroprotective effects in peripheral nerves and in the hippocampus87,88. However, it remains to be established whether KDs also have proregenerative effects similar to fasting or FMDs (Box 1) and whether KDs also can be used to protect living mammals from the toxicity of chemotherapy. Notably, the regenerative effects of fasting or FMDs appear to be maximized by the switch from the starvation-response mode, which involves the breakdown of cellular components and the death of many cells, and the re-feeding period, in which cells and tissues undergo reconstruction22. Because KDs do not force entry into a starvation mode, do not promote a major breakdown of intracellular components and tissues and do not include a refeeding period, they are unlikely to cause the type of coordinated regeneration observed during the FMD refeeding.

Restricción de calorías

Si bien la restricción calórica crónica (CR) y las dietas deficientes en aminoácidos específicos son muy diferentes del ayuno periódico, comparten con el ayuno y la fiebre aftosa una restricción más o menos selectiva en los nutrientes, y tienen efectos anticancerígenos 81,89 – 112. Por lo general, la CR implica una reducción crónica del 20-30 en la ingesta de energía de la ingesta de calorías estándar que permitiría a una persona mantener un peso normal 113,114. Es muy eficaz para reducir los factores de riesgo cardiovascular y la incidencia de cáncer en organismos modelo, incluidos los primates108,109,114.

Sin embargo, la RC puede causar efectos secundarios, como cambios en la apariencia física, aumento de la sensibilidad al frío, reducción de la fuerza, irregularidades menstruales, infertilidad, pérdida de la libido, osteoporosis, cicatrización más lenta de las heridas, obsesión con los alimentos, irritabilidad y depresión. En pacientes con cáncer, existen preocupaciones importantes de que puede exacerbar la desnutrición y que inevitablemente causará una pérdida excesiva de masa corporal magra18,113-116. CR reduce los niveles de glucosa en la sangre en ayunas, aunque se mantienen dentro del rango normal de 114. En humanos, la CR crónica no afecta los niveles de IGF1 a menos que también se implemente una restricción moderada de proteínas117.

Los estudios muestran que al reducir la señalización de mTORC1 en las células de Paneth, la CR aumenta su función de las células madre y que también protege a las células madre intestinales de reserva del daño del ADN 118,119, pero se desconoce si la RC también provoca efectos pro-regenerativos en otros órganos. Por lo tanto, los datos disponibles sugieren que el ayuno y la fiebre aftosa crean un perfil metabólico, regenerativo y protector que es distinto y probablemente más potente que el provocado por un KD o CR.

Fasting & FMDs In Therapy: Effects on hormone and metabolite levels

Muchos de los cambios en los niveles de hormonas y metabolitos circulantes que se observan normalmente en respuesta al ayuno tienen la capacidad de ejercer efectos antitumorales (es decir, niveles reducidos de glucosa, IGF1, insulina y leptina y niveles elevados de adiponectina) 23,120,121 y o para permitir la protección de los tejidos sanos contra los efectos secundarios (es decir, niveles reducidos de IGF1 y glucosa). Debido a que los cuerpos cetónicos pueden inhibir las histonas desacetilasas (HDAC, por sus siglas en inglés), el aumento de cuerpos cetónicos inducido por el ayuno puede ayudar a retardar el crecimiento del tumor y promover la diferenciación a través de los mecanismos epigenéticos 122.

Sin embargo, se ha demostrado que el acetoacetato del cuerpo de la cetona acelera, en lugar de reducir, el crecimiento de ciertos tumores, como los melanomas con BRAF123 mutado. Aquellos cambios para los cuales existe la mayor evidencia de un papel en los efectos beneficiosos del ayuno y la fiebre aftosa contra el cáncer son las reducciones en los niveles de IGF1 y glucosa. A nivel molecular, el ayuno o la fiebre aftosa reducen las cascadas de señalización intracelular, incluidas las señales IGF1R – AKT – mTOR – S6K y cAMP – PKA, aumentan la autofagia, ayudan a las células normales a resistir el estrés y promueven la inmunidad contra el cáncer25,29,56,124

Resistencia al estrés diferencial: mayor tolerancia a la quimioterapia

Algunos ortólogos de oncogén de levadura, como Ras y Sch9 (ortólogo funcional de mamíferos S6K), pueden disminuir la resistencia al estrés en los organismos modelo 27,28. Además, las mutaciones que activan IGF1R, RAS, PI3KCA o AKT, o que inactivan PTEN, están presentes en la mayoría de los cánceres humanos 10. Juntos, esto condujo a la hipótesis de que la inanición causaría efectos opuestos en el cáncer en comparación con las células normales en términos de su capacidad para resistir los factores estresantes de las células, incluida la quimioterapia. En otras palabras, la inanición puede llevar a un diferencial Resistencia al estrés (DSR) entre células normales y cancerosas.

According to the DSR hypothesis, normal cells respond to starvation by downregulating proliferation associated and ribosome biogenesis and/or assembly genes, which forces cells to enter a self-maintenance mode and shields them from the damage caused by chemotherapy, radiotherapy and other toxic agents. By contrast, in cancer cells, this self-maintenance mode is prevented through oncogenic changes, which cause constitutive inhibition of stress response pathways12 (Fig. 1). Consistent with the DSR model, short-term starvation or the deletion of proto-oncogene homólogos (es decir, Sch9 o ambos Sch9 y Ras2) aumentaron la protección de Saccharomyces cerevisiae contra el estrés oxidativo o los medicamentos de quimioterapia hasta en 100-fold en comparación con las células de levadura que expresan el oncogén constitutivamente activo homólogo Ras2val19.

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Se obtuvieron resultados similares en células de mamíferos: la exposición a medios de glía de ratón con protección de medios con bajo contenido de glucosa protegió contra la toxicidad del peróxido de hidrógeno o la ciclofosfamida (un agente quimioterapéutico prooxidante) pero no protegió las líneas celulares de glioma de ratón, rata y humano y neuroblastoma. De acuerdo con estas observaciones, un día 2 el ayuno aumentó de manera efectiva la supervivencia de los ratones tratados con etopósido en dosis altas en comparación con los ratones no en ayunas y aumentó la supervivencia del neuroblastoma aloinjerto Ratones en comparación con los ratones con tumor no en ayunas 12.

Estudios posteriores descubrieron que la señalización reducida de IGF1 en respuesta al ayuno protege a las glías y neuronas primarias, pero no a las células de glioma y neuroblastoma, de ciclofosfamida y de compuestos prooxidantes, y protege los fibroblastos embrionarios de ratón de doxorubicin29. Los ratones con deficiencia de IGF1 (LID) en el hígado, los animales transgénicos con una supresión condicional del gen de Igf1 del hígado que muestran una reducción de 70-80% en los niveles de IGF1 circulantes (niveles similares a los alcanzados por un 72-hora rápida en ratones) 29,125, se protegieron contra tres de cada cuatro medicamentos de quimioterapia probados, incluida la doxorubicina.

Histology studies showed signs of doxorubicin-induced cardiac myopathy in only doxorubicin-treated control mice but not in LID mice. In experiments with melanoma-bearing animals treated with doxorubicin, no difference in terms of disease progression between control and LID mice was observed, indicating that cancer cells were not protected from chemotherapy by reduced IGF1 levels. Yet, again, tumour-bearing LID mice exhibited a remarkable survival advantage compared with the control animals owing to their ability to withstand doxorubicin toxicity29. Thus, overall, these results confirmed that IGF1 downregulation is a key mechanism by which fasting increases chemotherapy tolerability.

Tanto la dexametasona como los inhibidores de mTOR se usan ampliamente en el tratamiento del cáncer, ya sea por su eficacia como antieméticos y antialérgicos (es decir, corticosteroides) o por sus antitumoral Propiedades (es decir, corticosteroides e inhibidores de mTOR). Sin embargo, uno de sus efectos secundarios principales y con frecuencia limitantes de la dosis es hiperglucemia. De acuerdo con la noción de que el aumento de la glucosa –AMPAM– PKA señalización reduce la resistencia a la toxicidad de los fármacos quimioterapéuticos 12,26,126, ambos dexametasona y La rapamicina aumenta la toxicidad de la doxorubicina en cardiomiocitos de ratón y ratones 26. Curiosamente, fue posible revertir dicha toxicidad mediante la reducción de los niveles de glucosa en circulación a través de ayuno o inyecciones de insulina 26.

Estas intervenciones reducen la actividad PKA al tiempo que aumentan la actividad AMPK y, por lo tanto, activan EGR1, lo que indica que la señalización AMPK-PKA media en la DSR inducida por el ayuno a través de EGR1 (ref. 26). EGR1 también promueve la expresión de péptidos cardioprotectores, como el péptido natriurético auricular (ANP) y el péptido natriurético de tipo B (BNP) en el tejido cardíaco, lo que contribuye a la resistencia a la doxorrubicina. Además, el ayuno y / o la fiebre aftosa podrían proteger a los ratones de la cardiomiopatía inducida por doxorubicina al aumentar la autofagia, lo que puede promover la salud celular al reducir la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) mediante la eliminación de mitocondrias disfuncionales y la eliminación de agregados tóxicos.

In addition to reducing chemotherapyinduced toxicity in cells and increasing survival of chemotherapy-treated mice, cycles of fasting induce bone marrow regeneration and prevent the immunosuppression caused by cyclophosphamide in a PKA-related and IGF1-related manner25. Thus, compelling preclinical results indicate the potential of fasting and FMDs to increase chemotherapy tolerability and to avoid major side effects. Because initial clinical data lend further support to this potential, these preclinical studies build a strong rationale for evaluating FMDs in randomized clinical trials with TEAEs as a primary end point.

Sensibilización del estrés diferencial: aumento de la muerte de las células cancerosas

Si se usa solo, la mayoría de las intervenciones dietéticas, incluidos el ayuno y la fiebre aftosa, tienen efectos limitados contra la progresión del cáncer. De acuerdo con la hipótesis de la sensibilización de estrés diferencial (DSS), la combinación de ayuno o FMD con un segundo tratamiento es mucho más prometedora 11,12. Esta hipótesis predice que, si bien las células cancerosas son capaces de adaptarse a concentraciones limitadas de oxígeno y nutrientes, muchos tipos de células cancerosas no pueden ejecutar cambios que permitan la supervivencia en el ambiente tóxico y deficiente en nutrientes generado por la combinación de ayuno y quimioterapia. , por ejemplo. Los primeros experimentos en cáncer de mama, melanoma y Las células de glioma encontraron un aumento paradójico en la expresión de genes asociados a la proliferación o de biogénesis de ribosoma y genes de ensamblaje en respuesta a fasting11,12. Tales cambios fueron acompañados por una activación inesperada de AKT y S6K, una propensión a generar daños por ROS y ADN y una sensibilización a las drogas que dañan el ADN (a través de DSS) 11.

Consideramos una respuesta tan inadecuada de las células cancerosas a las condiciones alteradas, incluida la reducción de IGF1 y los niveles de glucosa causados ​​por el ayuno o la fiebre aftosa como un mecanismo clave subyacente a la antitumoral properties of these dietary interventions and their potential usefulness for separating the effects of anticancer treatments on normal versus malignant cells11,12 (Fig. 1). In line with the DSS hypothesis, periodic cycles of fasting or of FMDs are sufficient to slow the growth of many types of tumor células, que van desde líneas de células tumorales sólidas hasta células de leucemia linfoides, en el ratón y, lo más importante, para sensibilizar a las células cancerosas a quimioterapéuticos, radioterapia e inhibidores de la tirosina quinasa (TKI, por sus siglas en inglés) 11,17,22,25,50,54 – 57,59,60,124,127,128.

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By reducing glucose availability and increasing fatty acid β-oxidation, fasting or FMDs can also promote a switch from aerobic glycolysis (Warburg effect) to mitochondrial oxidative phosphorylation in cancer cells, which is necessary for sustaining cancer cell growth in the most nutrient-poor environment50 (Fig. 2). This switch leads to increased ROS production11 as a result of increased mitochondrial respiratory activity and may also involve a reduction in cellular redox potential owing to decreased glutathione synthesis from glycolysis and the pentose phosphate pathway50. The combined effect of ROS augmentation and reduced antioxidant protection boosts oxidative stress in cancer cells and amplifies the activity of chemotherapeutics. Notably, because a high glycolytic activity demonstrated by high-lactate production is predictive of aggressiveness and metastatic propensity in several types of cancer129, the anti-Warburg effects of fasting or FMD have the potential to be particularly effective against aggressive and metastatic cancers.

Además de un cambio en el metabolismo, el ayuno o la fiebre aftosa provocan otros cambios que pueden promover el DSS en las células de cáncer de páncreas. El ayuno aumenta los niveles de expresión de equilibrativo nucleoside transporter 1 (ENT1), the transporter of gemcitabine across the plasma membrane, leading to improved activity of this drug128. In breast cancer cells, fasting causes SUMO2-mediated and/or SUMO3-mediated modification of REV1, a DNA polymerase and a p53-binding protein127. This modification reduces the ability of REV1 to inhibit p53, leading to increased p53-mediated transcription of pro-apoptotic genes and, ultimately, to cancer cell demise (Fig. 2). Fasting also increases the ability of commonly administered TKIs to stop cancer cell growth and/or death by strengthening MAPK signalling inhibition and, thereby, blocking E2F transcription factor-dependent gene expression but also by reducing glucose uptake17,54.

Finalmente, el ayuno puede regular el receptor de leptina y su flujo descendente señalización through the protein PR/SET domain 1 (PRDM1) and thereby inhibit the initiation and reverse the progression of B cell and T cell acute lymphoblastic leucemia (TODOS), pero no de mieloide aguda leucemia (AML)55. Interestingly, an independent study demonstrated that B cell precursors exhibit a state of chronic restriction in glucose and energy supplies imposed by the transcription factors PAX5 and IKZF1 (ref. 130). Mutations in the genes encoding these two proteins, which are present in more than 80% of the cases of pre-B cell ALL, were shown to increase glucose uptake and ATP levels. However, reconstituting PAX5 and IKZF1 in preB-ALL cells led to an energy crisis and cell demise. Taken together with the previous study, this work indicates that ALL may be sensitive to the nutrient and energy restriction imposed by fasting, possibly representing a good clinical candidate for testing the efficacy of fasting or FMD.

Notably, it is likely that many cancer cell types, including AML29, can acquire resistance by circumventing the metabolic changes imposed by fasting or FMDs, a possibility that is further increased by the metabolic heterogeneity that characterizes many cancers129. Thus, a major goal for the near future will be to identify the types of cancer that are most susceptible to these dietary regimens by means of biomarkers. On the other hand, when combined with standard therapies, fasting or FMDs have rarely resulted in the acquisition of resistance in cancer mouse models, and resistance to fasting combined with chemotherapy is also uncommon in studies in vitro, underlining the importance of identifying therapies that, when combined with FMDs, result in potent toxic effects against cancer cells with minimal toxicity to normal cells and tissues11,17,50,55–57,59,124.

Mejora de la inmunidad antitumoral por ayuno o fiebre aftosa

Los datos recientes sugieren que el ayuno o la fiebre aftosa por sí mismos, y en mayor medida cuando se combinan con la quimioterapia, desencadenan la expansión de los progenitores linfoides y promueven tumor immune attack via different mechanisms25,56,60,124. An FMD reduced the expression of HO1, a protein that confers protection against oxidative damage and apoptosis, in cancer cells in vivo but upregulated HO1 expression in normal cells124,131. HO1 downregulation in cancer cells mediates FMD-induced chemosensitization by increasing CD8+ tumour-infiltrating lymphocyte-dependent cytotoxicity, which may be facilitated by the downregulation of regulatory T cells124 (Fig. 2). Another study, which confirmed the ability of fasting or FMDs and CR mimetics to improve anticancer immunosurveillance, implies that the anticancer effects of fasting or FMDs may apply to autophagy competent, but not autophagy-deficient, cancers56. Finally, a recent study of alternate-day fasting for 2 weeks in a mouse colon cancer model showed that, by activating autophagy in cancer cells, fasting downregulates CD73 expression and consequently decreases the production of immunosuppressive adenosine by cancer cells60. Ultimately, CD73 downregulation via fasting was shown to prevent macrophage shift to an M2 immunosuppressive phenotype (Fig. 2). On the basis of these studies, it is appealing to speculate that FMDs could be particularly useful instead of or in combination with immune checkpoint inhibitors132, cancer vaccines or other drugs that prompt antitumoral Inmunidad, incluyendo algunos quimioterapéuticos convencionales133.

Las dietas anticancerígenas en modelos de ratón

Overall, the results of preclinical studies of fasting or FMDs in animal cancer models, including models for metastatic cancer (Table 2), show that periodic fasting or FMDs achieve pleiotropic anticancer effects and potentiate the activity of chemotherapeutics and TKIs while exerting protective and regenerative effects in multiple organs22,25. Achieving the same effects without fasting and/or FMDs would require first the identification and then the use of multiple effective, expensive and frequently toxic drugs and would probably be without the advantage of inducing healthy cell protection. It is noteworthy that in at least two studies fasting combined with chemotherapy proved to be the only intervention capable of achieving either complete tumour regressions or long-term survival in a consistent fraction of the treated animals11,59

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KD crónicas también muestran una tumor efecto retardador del crecimiento cuando se utiliza como monoterapia, especialmente en modelos de ratón con cáncer cerebral 77,78,80 – 82,84,134. Los gliomas en ratones que se mantuvieron en una KD crónica redujeron la expresión de la hipoxia marcadora anhidrasa 9 y del factor inducible de hipoxia 1α, disminuyeron la activación del factor nuclear-κB y redujeron la expresión del marcador vascular (es decir, el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2, matriz metaloproteinasa 2 y vimentina) 86. En un modelo de glioma de ratón intracraneal, los ratones alimentados con KD mostraron un aumento tumor reactivo innate and adaptive immune responses that were primarily mediated by CD8+ T cells79. KDs were shown to improve the activity of carboplatin, cyclophosphamide and radiotherapy in glioma, lung cancer y Modelos de ratón neuroblastoma73 – 75,135. Además, un estudio reciente muestra que una KD podría ser muy útil en combinación con los inhibidores de PI3K72. Bloqueando la insulina señalización, estos agentes promueven la degradación del glucógeno en el hígado y previenen la captación de glucosa en el músculo esquelético, lo que conduce a la transitoria hiperglucemia y a una liberación compensatoria de insulina del páncreas (un fenómeno conocido como "retroalimentación de insulina"). A su vez, este aumento en los niveles de insulina, que pueden ser prolongados, particularmente en pacientes con resistencia a la insulina, reactiva PI3K – mTOR señalización in tumores, limitando así fuertemente el beneficio de los inhibidores de PI3K. Se demostró que una KD es muy eficaz para prevenir la retroalimentación de insulina en respuesta a estos medicamentos y para mejorar en gran medida su actividad anticancerígena en el ratón. Finalmente, según un estudio en un modelo de caquexia inducida por tumor murino (tumores MAC16), las KD podrían ayudar a prevenir la pérdida de grasa y masa corporal no grasa en pacientes con cáncer 85.

CR redujo la tumorigénesis en modelos genéticos de cáncer en ratones, modelos de ratones con tumorigénesis espontánea y modelos de ratones con cáncer inducidos por carcinógenos, así como en monos 91,92,97,98,101,102,104 – 106,108,109,136 – 138. Por el contrario, un estudio encontró que la CR desde la mediana edad en realidad aumenta la incidencia de neoplasias de células plasmáticas en ratones C57Bl / 6 139. Sin embargo, en el mismo estudio, la RC también extendió la vida útil máxima aproximadamente en un 15%, y el aumento observado en la incidencia de cáncer se atribuyó al aumento de la longevidad de los ratones que se sometieron a la RC, la edad en la que teniendo tumor ratones sometidos a CR murieron y el porcentaje de teniendo tumor Ratones sometidos a CR que murieron. Por lo tanto, los autores concluyeron que la RC probablemente retrasa la promoción y / o la progresión de los cánceres linfoides existentes. Un metanálisis que comparó la CR crónica con la CR intermitente en términos de su capacidad para prevenir el cáncer en roedores concluyó que la CR intermitente es más efectiva en modelos de ratones diseñados genéticamente, pero es menos efectiva en los modelos de ratas inducidos químicamente 90. CR se mostró lento tumor crecimiento y / o para extender la supervivencia del ratón en varios modelos de cáncer de ratón, incluido el cáncer de ovario y páncreas140,94 y neuroblastoma81.

Es importante destacar que la CR mejoró la actividad del tratamiento contra el cáncer en varios modelos de cáncer, incluida la actividad de un anticuerpo antiIGF1R (ganitumab) contra el cáncer de próstata 141, la ciclofosfamida contra el neuroblastoma cell135 y la inhibición de la autofagia en xenoinjertos de HRAS-G12VV y el sistema inmune transformado. Sin embargo, la RC o una KD en combinación con terapias contra el cáncer parecen ser menos efectivas que el ayuno. Un estudio con ratones encontró que, a diferencia del ayuno solo, la CR sola no podía reducir el crecimiento de los gliomas del ratón GL100 en crecimiento por vía subcutánea y que, de nuevo, a diferencia del ayuno a corto plazo, la CR no aumentó la actividad del cisplatino contra la mama subcutánea 26T4 tumours1. En el mismo estudio, el ayuno también demostró ser sustancialmente más efectivo que la CR y una KD para aumentar la tolerabilidad de la doxorrubicina 51. Aunque el ayuno o la fiebre aftosa, la CR y la KD probablemente actúen y modulan la superposición señalización Las vías, el ayuno o la fiebre aftosa probablemente afectan dichos mecanismos de una manera más drástica durante una fase aguda intensa de una duración máxima de unos pocos días.

La fase de realimentación podría entonces favorecer La recuperación de la homeostasis de todo el organismo, pero también activa y vigoriza los mecanismos que pueden promover el reconocimiento y la eliminación de la tumor y regenerar las células sanas. CR y KD son intervenciones crónicas que solo pueden reprimir de manera moderada la vía de detección de nutrientes, posiblemente sin alcanzar ciertos umbrales necesarios para mejorar los efectos de los medicamentos contra el cáncer, mientras que imponen una carga importante y, a menudo, una pérdida de peso progresiva. La CR y la KD como regímenes dietéticos crónicos en pacientes con cáncer son difíciles de implementar y probablemente conllevan riesgos para la salud. La RC probablemente conduciría a una pérdida severa de la masa corporal magra y a la reducción de las hormonas esteroides y posiblemente a la función inmunológica 142. Los KD crónicos también se asocian con efectos secundarios similares, aunque menos graves, 143. Por lo tanto, los ciclos periódicos de ayuno y fiebre aftosa que duran menos de 5 días aplicados junto con las terapias estándar tienen un alto potencial para mejorar el tratamiento del cáncer y reducir sus efectos secundarios. En particular, será importante estudiar el efecto de la combinación de FMD periódica, KD crónica y Terapias estándar, particularmente para el tratamiento de cánceres agresivos como el glioma.

Ayuno y fiebre aftosa en la prevención del cáncer

Los estudios epidemiológicos y los estudios en animales, incluidos los monos 108,109,144 y los seres humanos respaldan la idea de que la CR crónica y el ayuno periódico y / o la fiebre aftosa podrían tener efectos preventivos del cáncer en los seres humanos. Sin embargo, la RC difícilmente puede implementarse en la población general debido a problemas de cumplimiento y a posibles efectos secundarios115. Por lo tanto, mientras que las recomendaciones basadas en la evidencia de los alimentos preferidos (o para evitar), así como las recomendaciones de estilo de vida para reducir el riesgo de cáncer se están estableciendo en 6,8,9,15, el objetivo ahora es identificar y, posiblemente, estandarizar los regímenes dietéticos periódicos bien tolerados, con bajo o nulo Efectos secundarios y evaluar su eficacia preventiva del cáncer en estudios clínicos.

Como se mencionó anteriormente, los ciclos de la fiebre aftosa causan la regulación negativa de IGF1 y la glucosa y la regulación positiva de IGFBP1 y cuerpos cetónicos, que son cambios similares a los causados ​​por el ayuno en sí mismos y son biomarcadores de la respuesta de ayuno 22. Cuando los ratones C57Bl / 6 (que se desarrollan espontáneamente tumores, principalmente los linfomas, a medida que envejecen) se alimentaron con una fiebre aftosa de este tipo durante los días 4 dos veces al mes a partir de la mediana edad y una dieta ad libitum en el período entre los ciclos de la fiebre aftosa, la incidencia de neoplasmas se redujo de aproximadamente 70% en ratones en el control dieta a aproximadamente 40% en ratones en el grupo de FMD (una reducción global del 43%) 22. Además, la fiebre aftosa pospuso en más de 3 meses la aparición de muertes relacionadas con neoplasias, y el número de animales con múltiples lesiones anormales fue más de tres veces mayor en el grupo de control que en los ratones con fiebre aftosa, lo que indica que muchos tumores En la fiebre aftosa los ratones fueron menos agresivos o benignos.

Un estudio previo sobre el ayuno en días alternos, que se realizó en ratones de mediana edad durante un total de 4 meses, también encontró que el ayuno redujo la incidencia de linfoma, lo que lo llevó de 33% (para ratones de control) a 0% (en ayunas). animales) 145, aunque debido a la corta duración del estudio, se desconoce si este régimen de ayuno previno o simplemente retrasó la tumor comienzo. Además, el ayuno en días alternos impone 15 días por mes de ayuno completo solo con agua, mientras que en el experimento de fiebre aftosa descrito anteriormente, los ratones se sometieron a una dieta que proporcionó una cantidad limitada de alimentos solo por 8 días por mes. En los seres humanos, se demostró que los ciclos 3 de una DMF 5-día una vez al mes reducen la obesidad abdominal y los marcadores de inflamación, así como los niveles de IGF1 y glucosa en sujetos con niveles elevados de estos marcadores 62, lo que indica que el uso periódico de una fiebre aftosa podría tener Efectos preventivos para los cánceres relacionados con la obesidad o la inflamación, pero también para otros, en humanos, como se ha demostrado para los ratones 22.

Por lo tanto, los resultados prometedores de los estudios preclínicos combinados con los datos clínicos sobre el efecto de una fiebre aftosa en los factores de riesgo para asociado al envejecimiento Las enfermedades, incluido cancer62, prestan apoyo a futuros estudios aleatorios de la fiebre aftosa como una herramienta posiblemente eficaz para prevenir el cáncer, así como a otras asociado al envejecimiento Condiciones crónicas, en humanos.

Aplicabilidad clínica en oncología

Se publicaron cuatro estudios de viabilidad de ayuno y fiebre aftosa en pacientes sometidos a quimioterapia a partir de hoy52,53,58,61. En una serie de casos de pacientes con 10 diagnosticados con varios tipos de cáncer, incluyendo cáncer de mama, próstata, ovario, útero, pulmón y esófago, que ayunaron voluntariamente hasta 140hours antes y / o hasta 56hours después de la quimioterapia, no se produjeron efectos secundarios importantes Al ayunar, se reportaron 58, además del hambre y el mareo. Los pacientes (seis) que se sometieron a quimioterapia con y sin ayuno informaron una reducción significativa en la fatiga, la debilidad y los eventos adversos gastrointestinales durante el ayuno. Además, en aquellos pacientes en los que se pudo evaluar la progresión del cáncer, el ayuno no evitó las reducciones inducidas por la quimioterapia en el volumen del tumor o en los marcadores tumorales. En otro estudio, las mujeres 13 con HER2 (también conocido como ERBB2) con cáncer de mama en estadio II / III negativo que recibieron quimioterapia neoadyuvante, adriamicina y ciclofosfamida (TAC) fueron aleatorizadas para recibir quimioterapia rápida (solo agua) antes y después de comenzar la quimioterapia o A la nutrición de acuerdo a las normas estándar 24.

El ayuno a corto plazo fue bien tolerado y redujo la caída en los recuentos medios de eritrocitos y trombocitos 7 días después de la quimioterapia. Curiosamente, en este estudio, los niveles de γ-H2AX (un marcador de daño en el ADN) aumentaron los 30minutos después de la quimioterapia en leucocitos de pacientes no en ayunas, pero no en pacientes que habían en ayunas. En una escalada de la dosis de ayuno en pacientes sometidos a quimioterapia con platino, los pacientes con 20 (que fueron tratados principalmente por cáncer de mama, ovario o urotelial) se asignaron al azar a 24, 48 o 72hours (divididos como 48hours antes de la quimioterapia y 24hours después de la quimioterapia ) 53. Se cumplieron los criterios de viabilidad (definidos como tres o más de seis sujetos en cada cohorte que consumían ≤200kcal por día durante el período rápido sin exceso de toxicidad). Toxicidades relacionadas con el ayuno siempre fueron de grado 2 o inferior, el más común es la fatiga, el dolor de cabeza y mareo. Al igual que en el estudio anterior, la reducción del daño en el ADN (según lo detectado por el ensayo del cometa) en los leucocitos de sujetos que ayunaron durante al menos 48hours (en comparación con los sujetos que ayunaron solo por 24hours) también podría detectarse en este pequeño ensayo. Además, también se documentó una tendencia no significativa hacia una neutropenia 3 de grado menor o 4 de grado en pacientes que ayunaron por 48 y 72hours en comparación con aquellos que ayunaron solo por 24hours.

Muy recientemente, se llevó a cabo un ensayo clínico aleatorio cruzado que evaluó los efectos de la fiebre aftosa sobre la calidad de vida y los efectos secundarios de la quimioterapia en un total de pacientes con 34 con cáncer de mama u ovario 61. La fiebre aftosa consistió en un diario caloric intake of<400kcal, primarily by juices and broths, starting 36–48hours before the beginning of chemotherapy and lasting until 24hours after the end of chemotherapy. In this study, the FMD prevented the chemotherapy induced reduction in quality of life and it also reduced fatigue. Again, no serious adverse events of the FMD were reported. Several other clinical trials of FMDs in combination with chemotherapy or with other types of active treatments are currently ongoing at US and European hospitals, primarily in patients who are diagnosed with breast or prostate cancer63,65–68. These are either one-arm clinical studies to assess FMD safety and feasibility or randomized clinical studies focusing either on the effect of the FMD on the toxicity of chemotherapy or on the quality of life of patients during chemotherapy itself. Altogether, these studies have now enrolled over 300 patients, and their first results are expected to become available in 2019.

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Desafíos en la clínica

El estudio del ayuno periódico o de la fiebre aftosa en oncología no está exento de preocupaciones, particularmente en relación con la posibilidad de que este tipo de régimen dietético pueda precipitar la desnutrición, la sarcopenia, y Caquexia en pacientes predispuestos o frágiles (por ejemplo, pacientes que desarrollan anorexia como consecuencia de la quimioterapia) 18,19. Sin embargo, no se informaron casos de pérdida de peso grave (por encima del grado 3) o de malnutrición en los estudios clínicos de ayuno en combinación con quimioterapia publicados a partir de ahora, y los pacientes que experimentaron una pérdida de peso durante el ayuno típicamente recuperaron su peso antes del Ciclo posterior sin daño detectable. Sin embargo, recomendamos que las evaluaciones periódicas de la anorexia y el estado nutricional que utilizan los métodos estándar de oro 18,19,146-150 sean una parte integral de estos estudios y que cualquier deterioro nutricional subsiguiente en pacientes en ayunas y / o fiebre aftosa se corrija rápidamente.

Los conclusiones

Periodic fasting or FMDs consistently show powerful anticancer effects in mouse cancer models including the ability to potentiate chemoradiotherapy and TKIs and to trigger anticancer immunity. FMD cycles are more feasible than chronic dietary regimens because they allow patients to consume food regularly during the FMD, maintain a normal diet between cycles and do not result in severe weight loss and possibly detrimental effects on the immune and endocrine systems. Notably, as standalone therapies, periodic fasting or FMD cycles would probably show limited efficacy against established tumors. In fact, in mice, fasting or FMDs affect the progression of a number of cancers similarly to chemotherapy, but alone, they rarely match the effect obtained in combination with cancer drugs which can result in cancer-free survival11,59. Thus, we propose that it is the combination of periodic FMD cycles with standard treatments that holds the highest potential to promote cancer-free survival in patients, as suggested by the mouse models11,59 (Fig. 3).

Esta combinación puede ser particularmente potente por varias razones: primero, los medicamentos contra el cáncer y otras terapias pueden ser eficaces, pero una parte de los pacientes no responde porque las células cancerosas adoptan estrategias metabólicas alternativas que conducen a la supervivencia. Estos modos metabólicos alternativos son mucho más difíciles de sostener en condiciones de ayuno o fiebre aftosa debido a las deficiencias o cambios en la glucosa, ciertos aminoácidos, hormonas y factores de crecimiento, así como en otras vías desconocidas que conducen a la muerte celular. En segundo lugar, el ayuno o la fiebre aftosa pueden prevenir o reducir la adquisición de resistencia. En tercer lugar, el ayuno o la fiebre aftosa protegen a las células y órganos normales de los efectos secundarios causados ​​por una amplia variedad de medicamentos contra el cáncer. Sobre la base de la evidencia preclínica y clínica de viabilidad, seguridad y eficacia (para reducir IGF1, grasa visceral y factores de riesgo cardiovascular), la fiebre aftosa también aparece como un enfoque dietético viable para ser estudiado en la prevención del cáncer. Un reto importante para el futuro será identificar aquellos tumores que son los mejores candidatos para beneficiarse del ayuno o la fiebre aftosa. Incluso en los tipos de cáncer que aparentemente son menos sensibles al ayuno o la fiebre aftosa, todavía es posible identificar los mecanismos de resistencia e intervenir con medicamentos capaces de revertir esa resistencia. A la inversa, se debe adoptar más precaución con otros tipos de dietas, especialmente si tienen un alto contenido de calorías, ya que podrían aumentar y no inhibir. crecimiento de ciertos tipos de cáncer. Por ejemplo, la KD aumenta. crecimiento de un modelo de melanoma con BRAF mutado en ratones 123, y también se informó que aceleraba la progresión de la enfermedad en un modelo de AML de ratón 72.

Además, es esencial aplicar las FMD con una comprensión de los mecanismos de acción, ya que su potencia si se aplica incorrectamente Podría generar efectos negativos. Por ejemplo, cuando las ratas se mantuvieron en ayunas y se trataron con un potente carcinógeno antes de realimentar, esto dio lugar al crecimiento de focos aberrantes en hígado, colon y recto en comparación con ratas sin ayuno 151,152. Aunque los mecanismos involucrados en este efecto no se entienden, y estos focos pueden no haber resultado en tumores, estos estudios sugieren que un período mínimo de 24-48hours entre el tratamiento de quimioterapia y el regreso a la dieta normal es importante para evitar combinar las señales de rebrote presentes durante la realimentación después del ayuno con altos niveles de fármacos tóxicos como la quimioterapia. Los estudios clínicos de ayuno o fiebre aftosa en pacientes sometidos a quimioterapia respaldan su viabilidad y seguridad general52,53,58,61. En un ensayo aleatorio de pequeño tamaño que incluyó a pacientes con 34, una fiebre aftosa ayudó a los pacientes a mantener su calidad de vida durante la quimioterapia y a reducir la fatiga 61. Además, los datos preliminares sugieren el potencial del ayuno o la fiebre aftosa para reducir quimioterapia inducida Daño del ADN en células sanas en pacientes 52,53.

Los estudios clínicos en curso sobre la fiebre aftosa en pacientes con cáncer 63,65-68 proporcionarán respuestas más sólidas sobre si la prescripción de fiebre aftosa periódica en combinación con agentes anticancerosos convencionales ayuda a mejorar la tolerabilidad y la actividad de estos últimos. Es importante tener en cuenta que la fiebre aftosa no será eficaz para reducir los efectos secundarios de los tratamientos contra el cáncer en todos los pacientes y tampoco trabajarán para mejorar la eficacia de todas las terapias, pero tienen un gran potencial para hacerlo al menos por una parte y posiblemente Para una mayor porción de pacientes y medicamentos. Los pacientes frágiles o desnutridos o los pacientes con riesgo de malnutrición no deben inscribirse en estudios clínicos de ayuno o fiebre aftosa, y el estado nutricional y la anorexia del paciente deben controlarse cuidadosamente durante los ensayos clínicos. Un apropiado Ingesta de proteínas, ácidos grasos esenciales, vitaminas. y minerales combinados, cuando sea posible, con actividad física ligera y / o moderada dirigida a aumentar el músculo masa debe aplicarse entre ciclos de ayuno o fiebre aftosa para que los pacientes mantengan una masa corporal magra y saludable18,19. Este enfoque dietético multimodal maximizará los beneficios del ayuno o la fiebre aftosa y, al mismo tiempo, protegerá a los pacientes de la desnutrición.

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