Los cuerpos cetónicos son creados por el hígado y utilizados como fuente de energía cuando la glucosa no está disponible en el cuerpo humano. Los dos cuerpos cetónicos principales son acetoacetato (AcAc) y 3-
Los cuerpos cetónicos se generan principalmente en el mitocondria de las células del hígado. La cetogénesis ocurre cuando hay bajos niveles de glucosa en la sangre, particularmente después de que se hayan agotado otras reservas de carbohidratos celulares, como el glucógeno. Este mecanismo también puede ocurrir cuando hay
Resumen
El metabolismo del cuerpo de la cetona es un nodo central en la homeostasis fisiológica. En esta revisión, discutimos cómo las cetonas desempeñan funciones metabólicas de ajuste fino discretas que optimizan el desempeño de los órganos y organismos en diversos nutrientes
Introducción
Los cuerpos cetónicos son una fuente vital de combustible metabólico alternativo para todos los dominios de la vida, eucariotas, bacterias y arqueas (Aneja y otros, 2002; Cahill GF Jr, 2006; Krishnakumar y otros, 2008). El metabolismo del cuerpo de la cetona en humanos se ha aprovechado para alimentar el cerebro durante los periodos episódicos de privación de nutrientes. Los cuerpos cetónicos están entretejidos con vías metabólicas cruciales de mamíferos como la β-oxidación (FAO), el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA), la gluconeogénesis, la lipogénesis de novo (DNL) y la biosíntesis de esteroles. En los mamíferos, los cuerpos cetónicos se producen predominantemente en el hígado a partir de acetil-CoA derivada de la FAO, y se transportan a tejidos extrahepáticos para la oxidación terminal. Esta fisiología proporciona un combustible alternativo que se complementa con períodos de ayuno relativamente breves, que aumentan la disponibilidad de ácidos grasos y disminuyen la disponibilidad de carbohidratos (Cahill GF Jr, 2006; McGarry y Foster, 1980; Robinson y Williamson, 1980). La oxidación del cuerpo de la cetona se convierte en un importante contribuyente al metabolismo energético global de los mamíferos dentro de tejidos extrahepáticos en una gran variedad de estados fisiológicos, incluidos el ayuno, la inanición, el período neonatal, el ejercicio posterior, el embarazo y la adherencia a dietas bajas en carbohidratos. Las concentraciones de cuerpos cetónicos totales circulantes en humanos adultos sanos normalmente exhiben oscilaciones circadianas entre aproximadamente 100-250 µM, aumentan a ~ 1 mM después de un ejercicio prolongado o 24h de ayuno, y pueden acumularse hasta 20 mM en estados patológicos como la cetoacidosis diabética (Cahill GF Jr, 2006; Johnson et al., 1969b; Koeslag et al., 1980; Robinson y Williamson, 1980; Wildenhoff et al., 1974). El hígado humano produce hasta 300 g de cuerpos cetónicos por día (Balasse y Fery, 1989), que contribuyen entre el 5-20% del gasto energético total en estados alimentados, en ayunas y hambrientos (Balasse y otros, 1978; Cox y otros). al., 2016).
Estudios recientes ahora destacan los roles imperativos de los cuerpos cetónicos en el metabolismo de las células de los mamíferos, la homeostasis y la señalización en una amplia variedad de estados fisiológicos y patológicos. Además de servir como combustibles energéticos para tejidos extrahepáticos como el cerebro, el corazón o el músculo esquelético, los cuerpos cetónicos desempeñan un papel fundamental como mediadores de señalización, impulsores de la modificación postraduccional de proteínas (PTM) y moduladores de la inflamación y el estrés oxidativo. En esta revisión, proporcionamos vistas clásicas y modernas de las funciones pleiotrópicas de los cuerpos cetónicos y su metabolismo.
Resumen de Ketone Body Metabolismo
La tasa de cetogénesis hepática se rige por una serie orquestada de transformaciones fisiológicas y bioquímicas de la grasa. Los reguladores primarios incluyen la lipólisis de los ácidos grasos de los triacilgliceroles, el transporte hacia y a través de la membrana plasmática del hepatocito, el transporte hacia la mitocondria a través de la carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT1), la espiral de β-oxidación, la actividad del ciclo del TCA y las concentraciones intermedias, el potencial de la redox y los reguladores hormonales. de estos procesos, predominantemente glucagón e insulina [revisado en (Arias et al., 1995; Ayte et al., 1993; Ehara et al., 2015; Ferre et al., 1983; Kahn et al., 2005; McGarry and Foster , 1980; Williamson et al., 1969)]. Clásicamente, la cetogénesis se considera una vía de desbordamiento, en la que la acetil-CoA derivada de la β-oxidación excede la actividad de la citrato sintasa y / o la disponibilidad de oxaloacetato para que la condensación forme citrato. Los intermediarios de tres carbonos exhiben actividad anti-cetogénica, probablemente debido a su capacidad para expandir el grupo de oxaloacetato para el consumo de acetil-CoA, pero la concentración hepática de acetil-CoA sola no determina la tasa cetogénica (Foster, 1967; Rawat y Menahan, 1975; Williamson et al., 1969). La regulación de la cetogénesis por eventos hormonales, transcripcionales y postraduccionales respalda la noción de que los mecanismos moleculares que afinan la velocidad cetogénica
La cetogénesis ocurre principalmente en la matriz mitocondrial hepática a tasas proporcionales a la oxidación total de grasas. Después del transporte de las cadenas de acilo a través de las membranas mitocondriales y la β-oxidación, la isoforma mitocondrial de la 3-hidroximetilglutaril-CoA sintasa (HMGCS2) cataliza el destino de la condensación de acetoacetil-CoA (AcAc-CoA) y acetil-CoA para generar HMG-CoA. (Figura 1A). La HMG-CoA liasa (HMGCL) escinde la HMG-CoA para liberar acetil-CoA y acetoacetato (AcAc), y este último se reduce a d-β-hidroxibutirato (d-βOHB) por la d-βOHB deshidrogenasa mitocondrial dependiente de fosfatidilcolina (BDH1) en una reacción de casi equilibrio acoplada con NAD + / NADH (Bock y Fleischer, 1975; LEHNINGER et al., 1960). La constante de equilibrio BDH1 favorece la producción de d-βOHB, pero la proporción de cuerpos cetónicos AcAc / d-βOHB es directamente proporcional a la proporción mitocondrial NAD + / NADH y, por lo tanto, la actividad oxidorreductasa de BDH1 modula el potencial redox mitocondrial (Krebs et al., 1969; Williamson et al. al., 1967). AcAc también puede descarboxilarse espontáneamente en acetona (Pedersen, 1929), la fuente de olor dulce en humanos que sufren cetoacidosis (es decir, cuerpos cetónicos totales en suero> ~ 7 mM; AcAc pKa 3.6, βOHB pKa 4.7). Se desconocen los mecanismos a través de los cuales los cuerpos cetónicos se transportan a través de la membrana interna mitocondrial, pero AcAc / d-βOHB se liberan de las células a través de transportadores de monocarboxilato (en los mamíferos, MCT 1 y 2, también conocidos como portadores de solutos 16A miembros de la familia 1 y 7 ) y transportado en la circulación a tejidos extrahepáticos para oxidación terminal (Cotter et al., 2011; Halestrap y Wilson, 2012; Halestrap, 2012; Hugo et al., 2012). Las concentraciones de cuerpos cetónicos circulantes son más altas que las de los tejidos extrahepáticos (Harrison y Long, 1940), lo que indica que los cuerpos cetónicos se transportan por un gradiente de concentración. Las mutaciones con pérdida de función en MCT1 se asocian con episodios espontáneos de cetoacidosis, lo que sugiere un papel fundamental en la importación de cuerpos cetónicos.
Con la excepción del posible desvío de cuerpos cetónicos a destinos no oxidativos (ver destinos metabólicos no oxidativos de cuerpos cetónicos), los hepatocitos carecen de la capacidad de metabolizar los cuerpos cetónicos que producen. Los cuerpos cetónicos sintetizados de novo por el hígado son (i) catabolizados en mitocondrias de tejidos extrahepáticos a acetil-CoA, que está disponible para el ciclo de TCA para la oxidación terminal (Fig. 1A), (ii) desviados a las vías de síntesis de lipogenesis o esterol ( Fig. 1B), o (iii) excretada en la orina. Como combustible energético alternativo, los cuerpos cetónicos se oxidan ávidamente en el corazón, el músculo esquelético y el cerebro (Balasse y Fery, 1989; Bentourkia et al., 2009; Owen et al., 1967; Reichard et al., 1974; Sultan, 1988 ). El BDH1 mitocondrial extrahepático cataliza la primera reacción de oxidación con βOHB, convirtiéndolo en AcAc posterior (LEHNINGER et al., 1960; Sandermann et al., 1986). Una d-βOHB-deshidrogenasa citoplasmática (BDH2) con solo un 20% de identidad de secuencia con BDH1 tiene una Km alta para cuerpos cetónicos, y también desempeña un papel en la homeostasis del hierro (Davuluri et al., 2016; Guo et al., 2006). En la matriz mitocondrial extrahepática, AcAc se activa a AcAc-CoA a través de
Sustratos cetogénicos y su impacto en el hepatocito Metabolismo
Los sustratos cetogénicos incluyen ácidos grasos y aminoácidos (Fig. 1B). El catabolismo de los aminoácidos, especialmente la leucina, genera aproximadamente 4% de cuerpos cetónicos en estado postabsortivo (Thomas et al., 1982). De este modo, el grupo de sustratos de acetil-CoA para generar cuerpos cetónicos se deriva principalmente de los ácidos grasos, ya que durante los estados de suministro disminuido de carbohidratos, el piruvato ingresa en el ciclo hepático del TCA principalmente a través de la anaplerosis, es decir, carboxilación dependiente de ATP a oxaloacetato (OAA) o malato (MAL), y no descarboxilación oxidativa a acetil-CoA (Jeoung et al., 2012; Magnusson et al., 1991; Merritt et al., 2011). En el hígado, la glucosa y el piruvato contribuyen de manera insignificante a la cetogénesis, incluso cuando la descarboxilación del piruvato en acetil-CoA es máxima (Jeoung et al., 2012).
La acetil-CoA cumple varias funciones integrales para el metabolismo intermediario hepático más allá de la generación de ATP a través de la oxidación terminal (consulte también La integración del metabolismo corporal de la cetona, la modificación postraduccional y la fisiología celular). La acetil-CoA activa de forma alostérica (i) piruvato carboxilasa (PC), activando así un mecanismo de control metabólico que aumenta la entrada anaplerótica de metabolitos en el ciclo de TCA (Owen et al., 2002; Scrutton and Utter, 1967) y (ii) piruvato dehidrogenasa quinasa, que fosforila e inhibe la piruvato deshidrogenasa (PDH) (Cooper et al., 1975), lo que mejora aún más el flujo de piruvato en el ciclo de TCA a través de la anaplerosis. Además, la acetil-CoA citoplásmica, cuya combinación se ve aumentada por mecanismos que convierten la acetil-CoA mitocondrial en metabolitos transportables, inhibe la oxidación de los ácidos grasos: acetil-CoA carboxilasa (ACC) cataliza la conversión de acetil-CoA en malonil-CoA, el sustrato lipogénico e inhibidor alostérico del CPT1 mitocondrial [revisado en (Kahn et al., 2005; McGarry and Foster, 1980)]. Por lo tanto, la combinación de acetil-CoA mitocondrial regula y está regulada por la vía de propagación de la cetogénesis, que orquesta aspectos clave del metabolismo intermediario hepático.
Destinos metabólicos no oxidativos de la cetona Bodies
El destino predominante de las cetonas derivadas del hígado es la oxidación extrahepática dependiente de SCOT. Sin embargo, el AcAc se puede exportar desde mitocondrias y utilizarse en vías anabólicas mediante la conversión a AcAc-CoA mediante una reacción dependiente de ATP catalizada por acetoacetil-CoA sintetasa citoplásmica (AACS, Fig. 1B). Esta vía es activa durante el desarrollo del cerebro y en
Si bien aún no se ha establecido la importancia fisiológica, las cetonas pueden servir como sustratos anabólicos incluso en el hígado. En contextos experimentales artificiales, AcAc puede contribuir tanto como la mitad de los lípidos recién sintetizados, y hasta el 75% de
Regulación de HMGCS2 y SCOT / OXCT1
La divergencia de un mitocondrial del gen que codifica HMGCS citosólico ocurrió temprano en la evolución de los vertebrados debido a la necesidad de apoyar la cetogénesis hepática en especies con
La actividad de la enzima HMGCS2 se regula a través de múltiples PTM. La fosforilación de serina HMGCS2 mejoró su actividad in vitro (Grimsrud et al., 2012). La actividad de HMGCS2 se inhibe de manera alostérica mediante la succinil-CoA y la succinilación de residuos de lisina (Arias et al., 1995; Hegardt, 1999; Lowe y Tubbs, 1985; Quant et al., 1990; Rardin et al., 2013; Reed et al. 1975; Thumelin et al., 1993). La succinilación de residuos de lisina HMGCS2, HMGCL y BDH1 en mitocondrias hepáticas son objetivos de la NAD + deacylase sirtuin 5 (SIRT5) (Rardin et al., 2013). La actividad HMGCS2 también se ve aumentada por la desacetilación de lisina SIRT3, y es posible que la interferencia entre la acetilación y la succinilación regule la actividad HMGCS2 (Rardin y otros, 2013; Shimazu y otros, 2013). A pesar de la capacidad de estos PTM para regular HMGCS2 Km y Vmax, las fluctuaciones de estos PTM aún no se han mapeado cuidadosamente y no se han confirmado como conductores mecánicos de la cetogénesis in vivo.
SCOT se expresa en todas las células de mamíferos que albergan mitocondrias, excepto las de los hepatocitos. La importancia de la actividad SCOT y
SCOT también está regulado por PTMs. La enzima es hiperacetilada en los cerebros de ratones SIRT3 KO, que también exhiben una producción disminuida de acetil-CoA dependiente de AcAc (Dittenhafer-Reed et al., 2015). La nitración no enzimática de los residuos de tirosina de SCOT también atenúa su actividad, que se ha informado en corazones de varios modelos de ratones diabéticos (Marcondes et al., 2001; Turko et al., 2001; Wang et al., 2010a). En contraste, la nitración del residuo de triptófano aumenta la actividad de SCOT (Brégère et al., 2010; Rebrin et al., 2007). Los mecanismos moleculares de la nitración o desitración específica de residuos diseñados para modular la actividad de SCOT pueden existir y requieren una aclaración.
Controversias en la cetogénesis extrahepática
En los mamíferos, el órgano cetogénico primario es el hígado, y solo los hepatocitos y las células epiteliales del intestino expresan abundantemente la isoforma mitocondrial de HMGCS2 (Cotter et al., 2013a; Cotter et al., 2014; McGarry and Foster, 1980; Robinson y Williamson . La fermentación bacteriana anaerobia de polisacáridos complejos produce butirato, que es absorbido por los colonocitos en mamíferos para la oxidación terminal o cetogénesis (Cherbuy et al., 1980), que puede desempeñar un papel en la diferenciación de los colonocitos (Wang et al., 1995). Excluyendo las células epiteliales del intestino y los hepatocitos, HMGCS2016 está casi ausente en casi todas las demás células de mamíferos, pero la posibilidad de cetogénesis extrahepática se ha incrementado en las células tumorales, astrocitos del sistema nervioso central, el riñón, las células β pancreáticas, el epitelio pigmentario de la retina (RPE) ), e incluso en el músculo esquelético (Adijanto et al., 2; Avogaro et al., 2014; El Azzouny et al., 1992; Grabacka et al., 2016; Kang et al., 2016; Le Foll et al., 2015; Nonaka et al., 2014; Takagi et al., 2016a; Thevenet et al., 2016; Zhang et al., 2016). Se ha observado HMGCS2011 ectópico en tejidos que carecen de capacidad cetogénica neta (Cook et al., 2; Wentz et al., 2016), y HMGCS2010 exhiben actividades prospectivas de 'luz de la luna' independientes de la cetogénesis, incluso dentro del núcleo celular (Chen et al. , 2; Kostiuk et al., 2016; Meertens et al., 2010).
Cualquier tejido extrahepático que oxida los cuerpos cetónicos también tiene el potencial de acumular cuerpos cetónicos a través de mecanismos independientes de HMGCS2 (Fig. 2A). Sin embargo, no hay tejido extrahepático en el que una concentración de cuerpo de cetona en estado estable supere la de la circulación (Cotter et al., 2011; Cotter et al., 2013b; Harrison y Long, 1940), lo que subraya que los cuerpos de cetona se transportan hacia abajo gradiente de concentración mediante mecanismos dependientes de MCT1 / 2. Un mecanismo de aparente cetogénesis extrahepática puede en realidad reflejar un deterioro relativo de la oxidación de la cetona. Posibles explicaciones adicionales caen dentro del ámbito de la formación de cuerpos cetónicos. Primero, la cetogénesis de novo puede ocurrir a través de la actividad enzimática reversible de tiolasa y SCOT (Weidemann y Krebs, 1969). Cuando la concentración de acetil-CoA es relativamente alta, las reacciones normalmente responsables de la oxidación de AcAc funcionan en la dirección inversa (GOLDMAN, 1954). Un segundo mecanismo se produce cuando los intermedios derivados de la β-oxidación se acumulan debido a un cuello de botella del ciclo del TCA, AcAc-CoA se convierte en l-βOHB-CoA a través de una reacción catalizada por la 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa mitocondrial, y más aún por la 3-hydroxybutyryl CoA desacilasa a l-βOHB, que no se puede distinguir por espectrometría de masas o espectroscopia de resonancia del enantiómero fisiológico d-βOHB (Reed y Ozand, 1980). El l-βOHB se puede distinguir cromatográficamente o enzimáticamente del d-βOHB, y está presente en los tejidos extrahepáticos, pero no en el hígado o la sangre (Hsu et al., 2011). La cetogénesis hepática produce solo d-βOHB, el único enantiómero que es un sustrato BDH (Ito et al., 1984; Lincoln et al., 1987; Reed y Ozand, 1980; Scofield et al., 1982; Scofield et al., 1982 ). Un tercer mecanismo independiente de HMGCS2 genera d-βOHB a través del catabolismo de los aminoácidos, particularmente el de la leucina y la lisina. Un cuarto mecanismo solo es aparente porque se debe a un artefacto de etiquetado y, por lo tanto, se denomina pseudoketogénesis. Este fenómeno es atribuible a la reversibilidad de las reacciones de SCOT y tiolasa, y puede causar una sobreestimación de la rotación del cuerpo de la cetona debido a la dilución isotópica del trazador del cuerpo de la cetona en el tejido extrahepático (Des Rosiers et al., 1990; Fink et al., 1988) . No obstante, la pseudoketogénesis puede ser despreciable en la mayoría de los contextos (Bailey et al., 1990; Keller et al., 1978). Un esquema (Fig. 2A) indica un enfoque útil para aplicar mientras se considera la concentración elevada de cetonas en el estado estacionario.
El riñón ha recibido atención recientemente como un órgano potencialmente cetogénico. En la gran mayoría de los estados, el riñón es un consumidor neto de cuerpos cetónicos derivados del hígado, que excreta o reabsorbe los cuerpos cetónicos del torrente sanguíneo, y el riñón generalmente no es un generador o concentrador de cuerpos cetónicos netos (Robinson and Williamson, 1980). Los autores de un estudio clásico concluyeron que la cetogénesis renal mínima cuantificada en un sistema experimental artificial no era fisiológicamente relevante (Weidemann y Krebs, 1969). Recientemente, la cetogénesis renal se ha inferido en pacientes diabéticos y
βOHB como señalización Mediator
Aunque son energéticamente ricos, los cuerpos cetónicos ejercen roles de señalización "no canónicos" provocativos en la homeostasis celular (Fig. 3) (Newman y Verdin, 2014; Rojas-Morales et al., 2016). Por ejemplo, βOHB inhibe HDAC de clase I, lo que aumenta la acetilación de histonas y, por lo tanto, induce la expresión de genes que reducen el estrés oxidativo (Shimazu et al., 2013). βOHB en sí es un modificador covalente de histonas en los residuos de lisina en hígados de ayuno o
βOHB es también un efector a través de receptores acoplados a la proteína G. A través de mecanismos moleculares poco claros, suprime la actividad del sistema nervioso simpático y reduce el gasto total de energía y la frecuencia cardíaca al inhibir
Finalmente, el βOHB puede influir en el apetito y la saciedad. Un metanálisis de estudios que midieron los efectos de las dietas cetogénicas y muy bajas en energía concluyó que los participantes que consumían estas dietas exhibían una mayor saciedad, en comparación con las dietas de control (Gibson et al., 2015). Sin embargo, una explicación plausible de este efecto son los elementos metabólicos u hormonales adicionales que podrían modular el apetito. Por ejemplo, los ratones mantenidos con una dieta cetogénica para roedores exhibieron un mayor gasto de energía en comparación con los ratones alimentados con alimentos de control, a pesar de una ingesta calórica similar, y la leptina circulante o los genes de los péptidos que regulan la conducta alimentaria no cambiaron (Kennedy et al., 2007). Entre los mecanismos propuestos que sugieren la supresión del apetito por βOHB se incluyen tanto la señalización como la oxidación (Laeger et al., 2010). La deleción específica de hepatocitos del gen del ritmo circadiano (Per2) y los estudios de inmunoprecipitación de cromatina revelaron que PER2 activa directamente el gen Cpt1a y regula indirectamente Hmgcs2, lo que conduce a una cetosis alterada en ratones knockout para Per2 (Chavan et al., 2016). Estos ratones mostraron una anticipación deficiente de la comida, que fue parcialmente restaurada por la administración sistémica de βOHB. Se necesitarán estudios futuros para confirmar el sistema nervioso central como un objetivo directo de βOHB, y si se requiere oxidación de cetonas para los efectos observados, o si está involucrado otro mecanismo de señalización. Otros investigadores han invocado la posibilidad de cetogénesis local derivada de astrocitos dentro del hipotálamo ventromedial como un regulador de la ingesta de alimentos, pero estas observaciones preliminares también se beneficiarán de evaluaciones genéticas y basadas en flujo (Le Foll et al., 2014). La relación entre la cetosis y la privación de nutrientes sigue siendo interesante porque el hambre y la saciedad son elementos importantes en los intentos fallidos de pérdida de peso.
Integración del metabolismo corporal de la cetona, la modificación postraduccional y la célula Pfisiología
Los cuerpos de cetonas contribuyen a las reservas compartimentadas de acetil-CoA, un intermediario clave que exhibe roles prominentes en el metabolismo celular (Pietrocola et al., 2015). Una función de la acetil-CoA es servir como un sustrato para la acetilación, una modificación covalente de histonas catalizadas enzimáticamente (Choudhary et al., 2014; Dutta et al., 2016; Fan et al., 2015; Menzies et al., 2016 ). Un gran número de proteínas mitocondriales dinámicamente acetiladas, muchas de las cuales pueden ocurrir a través de mecanismos no enzimáticos, también han surgido de los estudios proteómicos computacionales (Dittenhafer-Reed et al., 2015; Hebert et al., 2013; Rardin et al., 2013 Shimazu et al., 2010). Las lisinas deacetilasas utilizan un cofactor de zinc (por ejemplo,
βOHB es un modificador epigenético a través de al menos dos mecanismos. El aumento de los niveles de βOHB inducido por el ayuno, la restricción calórica, la administración directa o el ejercicio prolongado provocan la inhibición de la HDAC o la activación de la histona acetiltransferasa (Marosi et al., 2016; Sleiman et al., 2016) o al estrés oxidativo (Shimazu et al., 2013). La inhibición de βOHB de HDAC3 podría regular la fisiología metabólica del recién nacido (Rando et al., 2016). Independientemente, el propio βOHB modifica directamente los residuos de la histona lisina (Xie et al., 2016). El ayuno prolongado o la cetoacidosis diabética inducida por steptozotocina aumentaron la histona β-hidroxibutirilación. Aunque el número de sitios de β-hidroxibutirilación y acetilación de lisina fue comparable, se observó una β-hidroxibutilación de histona estequiométricamente mayor que la acetilación. Los genes distintos se vieron afectados por la histona lisina β-hidroxibutilación, frente a la acetilación o la metilación, lo que sugiere distintas funciones celulares. Se desconoce si la β-hidroxibutirilación es espontánea o enzimática, pero amplía el rango de mecanismos a través de los cuerpos de cetonas que influyen dinámicamente en la transcripción.
Los eventos esenciales de reprogramación celular durante la restricción calórica y la privación de nutrientes pueden estar mediados en la deseccinilación y desuccinilación mitocondrial dependientes de SIRT3 y SIRT5, respectivamente, que regulan las proteínas cetogénicas y cetolíticas a nivel postraduccional en tejidos hepáticos y extrahepáticos (Dittenhafer-Reed et al. 2015; Hebert et al., 2013; Rardin et al., 2013; Shimazu et al., 2010). Aunque la comparación estequiométrica de los sitios ocupados no necesariamente se vincula directamente con los cambios en el flujo metabólico, la acetilación mitocondrial es dinámica y puede ser impulsada por la concentración de acetil-CoA o el pH mitocondrial, en lugar de las acetiltransferasas enzimáticas (Wagner y Payne, 2013). El hecho de que SIRT3 y SIRT5 modulan las actividades de las enzimas metabolizadoras del cuerpo de la cetona provoca la cuestión del papel recíproco de las cetonas en el esculpido del acetilproteoma, el succinilproteoma y otras dianas celulares dinámicas. De hecho, como las variaciones de la cetogénesis reflejan concentraciones de NAD +, la producción y la abundancia de la cetona podrían regular la actividad de sirtuina, lo que influye en los grupos totales de acetil-CoA / succinil-CoA, el acilproteoma y, por lo tanto, la fisiología mitocondrial y celular. La β-hidroxibutilación de los residuos de la enzima lisina podría agregar otra capa a la reprogramación celular. En los tejidos extrahepáticos, la oxidación del cuerpo de la cetona puede estimular cambios análogos en la homeostasis celular. Si bien la compartimentación de las reservas de acetil-CoA está altamente regulada y coordina un amplio espectro de cambios celulares, la capacidad de los cuerpos cetónicos para dar forma directamente a las concentraciones mitocondriales y citoplásmicas de acetil-CoA requiere dilucidación (Chen et al., 2012; Corbet et al., 2016; Pougovkina y otros, 2014; Schwer y otros, 2009; Wellen y Thompson, 2012). Debido a que las concentraciones de acetil-CoA están fuertemente reguladas, y el acetil-CoA es impermeable a la membrana, es crucial considerar los mecanismos impulsores que coordinan la homeostasis del acetil-CoA, incluidas las tasas de producción y la oxidación terminal en el ciclo del TCA, la conversión en cuerpos cetónicos, mitocondriales eflujo a través de la carnitina acetiltransferasa (CrAT), o la exportación de acetil-CoA a citosol después de la conversión a citrato y la liberación por la ATP citrato liasa (ACLY). Las funciones clave de estos últimos mecanismos en el acetilproteoma celular y la homeostasis requieren una comprensión pareada de las funciones de la cetogénesis y la oxidación de la cetona (Das et al., 2015; McDonnell et al., 2016; Moussaieff et al., 2015; Overmyer et al., 2015; Seiler et al., 2014; Seiler et al., 2015; Wellen et al., 2009; Wellen y Thompson, 2012). Se requerirán tecnologías convergentes en metabolómica y acilproteómica en el contexto de modelos genéticamente manipulados para especificar objetivos y resultados.
Respuestas antiinflamatorias y proinflamatorias a la cetona Bodies
La cetosis y los cuerpos cetónicos modulan la inflamación y la función de las células inmunitarias, pero se han propuesto mecanismos variados e incluso discrepantes. La privación prolongada de nutrientes reduce la inflamación (Youm et al., 2015), pero la cetosis crónica de la diabetes tipo 1 es un estado proinflamatorio (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie y Jain, 2015; Kurepa et al., 2012 ). Los roles de señalización basados en el mecanismo para βOHB en la inflamación surgen debido a que muchas células del sistema inmunológico, incluidos los macrófagos o monocitos, expresan GPR109A en forma abundante. Mientras que βOHB ejerce una respuesta predominantemente antiinflamatoria (Fu et al., 2014; Gambhir et al., 2012; Rahman et al., 2014; Youm et al., 2015), altas concentraciones de cuerpos cetónicos, particularmente AcAc, pueden desencadenar una respuesta proinflamatoria (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie y Jain, 2015; Kurepa et al., 2012).
Se han revisado las funciones antiinflamatorias de los ligandos GPR109A en la aterosclerosis, la obesidad, la enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad neurológica y el cáncer (Graff et al., 2016). La expresión de GPR109A se aumenta en células RPE de modelos diabéticos, pacientes diabéticos humanos (Gambhir et al., 2012) y en microglia durante la neurodegeneración (Fu et al., 2014). Los efectos antiinflamatorios de βOHB se potencian por la sobreexpresión de GPR109A en RPE
A diferencia de βOHB, AcAc puede activar la señalización proinflamatoria. El AcAc elevado, especialmente con una alta concentración de glucosa, intensifica la lesión de las células endoteliales a través de un mecanismo dependiente de NADPH oxidasa / estrés oxidativo (Kanikarla-Marie y Jain, 2015). Las altas concentraciones de AcAc en el cordón umbilical de las madres diabéticas se correlacionaron con una mayor tasa de oxidación de proteínas y la concentración de MCP-1 (Kurepa et al., 2012). El alto AcAc en pacientes diabéticos se correlacionó con la expresión de TNFα (Jain et al., 2002) y AcAc, pero no con βOHB, TNFα inducida, expresión de MCP-1, acumulación de ROS y disminución del nivel de cAMP en células de monocitos humanos U937 (Jain et al ., 2002; Kurepa et al., 2012).
Los fenómenos de señalización dependientes de cuerpos cetónicos se desencadenan con frecuencia solo con concentraciones altas de cuerpos cetónicos (> 5 mM) y, en el caso de muchos estudios que relacionan las cetonas con efectos proinflamatorios o antiinflamatorios, a través de mecanismos poco claros. Además, debido a los efectos contradictorios de βOHB versus AcAc sobre la inflamación, y la capacidad de la relación AcAc / βOHB para influir en el potencial redox mitocondrial, los mejores experimentos que evalúan las funciones de los cuerpos cetónicos en los fenotipos celulares comparan los efectos de AcAc y βOHB en variaciones proporciones y en concentraciones acumulativas variables [por ejemplo, (Saito et al., 2016)]. Finalmente, AcAc se puede comprar comercialmente solo como una sal de litio o como un éster etílico que requiere hidrólisis básica antes de su uso. El catión litio induce de forma independiente cascadas de transducción de señales (Manji et al., 1995), y el anión AcAc es lábil. Finalmente, los estudios que utilizan d / l-βOHB racémico pueden confundirse, ya que solo el estereoisómero d-βOHB puede oxidarse a AcAc, pero d-βOHB y l-βOHB pueden enviar señales a través de GPR109A, inhibir el inflamasoma NLRP3 y actuar como lipogénico. sustratos.
Cuerpos cetónicos, estrés oxidativo y neuroprotección
El estrés oxidativo se define típicamente como un estado en el que las ROS se presentan en exceso, debido a una producción excesiva y / o una eliminación alterada. Las funciones de los cuerpos cetónicos en la mitigación del estrés oxidativo y antioxidante se han descrito ampliamente tanto in vitro como in vivo, particularmente en el contexto de la neuroprotección. Como la mayoría de las neuronas no generan eficazmente fosfatos de alta energía a partir de ácidos grasos, pero sí oxidan los cuerpos cetónicos cuando hay escasez de carbohidratos, los efectos neuroprotectores de los cuerpos cetónicos son especialmente importantes (Cahill GF Jr, 2006; Edmond et al., 1987; Yang et al., 1987). al., 1). En los modelos de estrés oxidativo, la inducción de BDH2016 y la supresión de SCOT sugieren que el metabolismo de los cuerpos cetónicos se puede reprogramar para mantener diversos requisitos de señalización celular, potencial redox o metabólicos (Nagao et al., 2003; Tieu et al., XNUMX).
Los cuerpos cetónicos disminuyen los grados de daño celular, lesión, muerte y disminución de la apoptosis en neuronas y cardiomiocitos (Haces et al., 2008; Maalouf et al., 2007; Nagao et al., 2016; Tieu et al., 2003). Los mecanismos invocados son variados y no siempre están relacionados linealmente con la concentración. Las concentraciones milimolares bajas de (d o l) -βOHB eliminan ROS (anión hidroxilo), mientras que AcAc elimina numerosas especies de ROS, pero solo en concentraciones que exceden el rango fisiológico (IC50 20 – 67 mM) (Haces et al., 2008). A la inversa, una influencia beneficiosa sobre el potencial redox de la cadena de transporte de electrones es un mecanismo comúnmente vinculado a d-βOHB. Mientras que los tres cuerpos cetónicos (d / l-βOHB y AcAc) redujeron la muerte celular neuronal y la acumulación de ROS desencadenada por la inhibición química de la glucólisis, solo d-βOHB y AcAc previnieron el declive del ATP neuronal. A la inversa, en un modelo hipoglucémico in vivo, (d o l) -βOHB, pero no AcAc previno la peroxidación de lípidos del hipocampo (Haces et al., 2008; Maalouf et al., 2007; Marosi et al., 2016; Murphy, 2009; Tieu et al., 2003). Los estudios in vivo de ratones alimentados con una dieta cetogénica (87% kcal grasa y 13% proteína) mostraron una variación neuroanatómica de la capacidad antioxidante (Ziegler et al., 2003), donde se observaron los cambios más profundos en el hipocampo, con aumento de glutatión peroxidasa y aumento total Capacidades antioxidantes.
Dieta cetogénica, ésteres cetónicos (ver también Uso terapéutico de la dieta cetogénica y cuerpos cetónicos exógenos), o la administración de βOHB ejerce neuroprotección en modelos de accidente cerebrovascular isquémico (Rahman et al., 2014); Enfermedad de Parkinson (Tieu et al., 2003); convulsión por toxicidad del oxígeno en el sistema nervioso central (D'Agostino et al., 2013); espasmos epilépticos (Yum et al., 2015); Encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y síndrome de episodios similares a apoplejía (MELAS) (Frey et al., 2016) y enfermedad de Alzheimer (Cunnane and Crawford, 2003; Yin et al., 2016). A la inversa, un informe reciente demostró evidencia histopatológica de progresión neurodegenerativa por una dieta cetogénica en un modelo de ratón transgénico de reparación anormal del ADN mitocondrial, a pesar de los aumentos en la biogénesis mitocondrial y las firmas de antioxidantes (Lauritzen et al., 2016). Otros informes contradictorios sugieren que la exposición a altas concentraciones corporales de cetona provoca estrés oxidativo. Las dosis altas de βOHB o AcAc indujeron la secreción de óxido nítrico, peroxidación lipídica, expresión reducida de SOD, glutatión peroxidasa y catalasa en hepatocitos de ternera, mientras que en los hepatocitos de rata, la inducción de la vía MAPK se atribuyó a AcAc pero no a βOHB (Abdelmegeed et al., 2004; Shi et al., 2014; Shi et al., 2016).
En conjunto, la mayoría de los informes relacionan el βOHB con la atenuación del estrés oxidativo, ya que su administración inhibe la producción de ROS / superóxido, previene la peroxidación de lípidos y la oxidación de proteínas, aumenta los niveles de proteínas antioxidantes y mejora la respiración mitocondrial y la producción de ATP (Abdelmegeed et al., 2004; Haces et al., 2008; Jain et al., 1998; Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie y Jain, 2015; Maalouf et al., 2007; Maalouf and Rho, 2008; Marosi et al., 2016; Tieu et al., 2003; Yin y otros, 2016; Ziegler y otros, 2003). Aunque el AcAc se ha correlacionado más directamente que el βOHB con la inducción de estrés oxidativo, estos efectos no siempre se diseccionan fácilmente de las posibles respuestas proinflamatorias (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie y Jain, 2015; Kanikarla-Marie and Jain , 2016). Además, es fundamental tener en cuenta que el beneficio antioxidante aparente conferido por las dietas cetogénicas pleiotrópicas no puede ser transducido por los propios cuerpos de cetona, y la neuroprotección conferida por los cuerpos de cetona no puede atribuirse enteramente al estrés oxidativo. Por ejemplo, durante la privación de glucosa, en un modelo de privación de glucosa en neuronas corticales, βOHB estimuló el flujo autofágico e impidió la acumulación de autofagosoma, que se asoció con una disminución de la muerte neuronal (Camberos-Luna et al., 2016). d-βOHB induce también las proteínas antioxidantes canónicas FOXO3a, SOD, MnSOD y catalasa, prospectivamente a través de la inhibición de HDAC (Nagao et al., 2016; Shimazu et al., 2013).
Enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD) y cuerpo de cetona Metabolismo
La NAFLD asociada a la obesidad y la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) son las causas más comunes de enfermedad hepática en los países occidentales (Rinella y Sanyal, 2016), y la insuficiencia hepática inducida por NASH es una de las causas más comunes de trasplante de hígado. Si bien el almacenamiento excesivo de triacilgliceroles en los hepatocitos> 5% del peso del hígado (NAFL) por sí solo no causa una función hepática degenerativa, la progresión a NAFLD en humanos se correlaciona con la resistencia sistémica a la insulina y un mayor riesgo de diabetes tipo 2, y puede contribuir a la patogénesis de la enfermedad. enfermedad cardiovascular y enfermedad renal crónica (Fabbrini et al., 2009; Targher et al., 2010; Targher y Byrne, 2013). Los mecanismos patogénicos de NAFLD y NASH no se comprenden completamente, pero incluyen anomalías del metabolismo de los hepatocitos, autofagia de los hepatocitos y estrés del retículo endoplásmico, función de las células inmunitarias hepáticas, inflamación del tejido adiposo y mediadores inflamatorios sistémicos (Fabbrini et al., 2009; Masuoka y Chalasani, 2013). ; Targher et al., 2010; Yang et al., 2010). Las perturbaciones del metabolismo de carbohidratos, lípidos y aminoácidos ocurren y contribuyen a la obesidad, la diabetes y la EHGNA en humanos y en organismos modelo [revisado en (Farese et al., 2012; Lin y Accili, 2011; Newgard, 2012; Samuel y Shulman, 2012; Sun y Lazar, 2013)]. Si bien las anomalías de los hepatocitos en el metabolismo de los lípidos citoplasmáticos se observan comúnmente en la EHGNA (Fabbrini et al., 2010b), el papel del metabolismo mitocondrial, que gobierna la eliminación oxidativa de las grasas, es menos claro en la patogénesis de la EHGNA. Las anomalías del metabolismo mitocondrial ocurren y contribuyen a la patogénesis de NAFLD / NASH (Hyotylainen et al., 2016; Serviddio et al., 2011; Serviddio et al., 2008; Wei et al., 2008). Hay general (Felig et al., 1974; Iozzo et al., 2010; Koliaki et al., 2015; Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012; Sunny et al., 2011) pero no uniforme ( Koliaki y Roden, 2013; Perry et al., 2016; Rector et al., 2010) consenso de que, antes del desarrollo de la EHNA genuina, la oxidación mitocondrial hepática, y en particular la oxidación de grasas, aumenta en la obesidad, resistencia sistémica a la insulina y NAFLD. Es probable que a medida que progresa la EHGNA, la capacidad oxidativa
La cetogénesis se utiliza a menudo como un proxy para la oxidación de grasa hepática. Los trastornos de la cetogénesis emergen a medida que NAFLD progresa en modelos animales y probablemente en humanos. A través de mecanismos definidos de forma incompleta, la hiperinsulinemia suprime la cetogénesis, posiblemente contribuyendo a la hipocetonemia en comparación con los controles magros (Bergman et al., 2007; Bickerton et al., 2008; Satapati et al., 2012; Soeters et al., 2009; Sunny et al. , 2011; Vice et al., 2005). No obstante, la capacidad de las concentraciones corporales de cetona en circulación para predecir NAFLD es controvertida (Männistö et al., 2015; Sanyal et al., 2001). Los métodos espectroscópicos robustos de resonancia magnética cuantitativa en modelos animales revelaron un aumento en la tasa de recambio de cetonas con una resistencia moderada a la insulina, pero las tasas disminuidas fueron evidentes con una resistencia a la insulina más severa (Satapati y otros, 2012; Sunny y otros, 2010). En los humanos obesos con hígado graso, la tasa cetogénica es normal (Bickerton et al., 2008; Sunny et al., 2011) y, por lo tanto, las tasas de cetogénesis disminuyen en relación con el aumento de la carga de ácidos grasos en los hepatocitos. En consecuencia, la acetil-CoA derivada de la β-oxidación puede dirigirse a la oxidación terminal en el ciclo de TCA, aumentando la oxidación terminal, la gluconeogénesis dirigida por fosfoenolpiruvato a través de la anaplerosis / cataplerosis y el estrés oxidativo. La acetil-CoA también posiblemente se exporte de las mitocondrias como citrato, un sustrato precursor para la lipogénesis (Fig. 4) (Satapati y otros, 2015; Satapati y otros, 2012; Solinas y otros, 2015). Si bien la cetogénesis se vuelve menos sensible a la insulina o al ayuno con obesidad prolongada (Satapati et al., 2012), los mecanismos subyacentes y las consecuencias posteriores de esto siguen sin entenderse por completo. La evidencia reciente indica que mTORC1 suprime la cetogénesis de una manera que puede estar más abajo de la señalización de la insulina (Kucejova et al., 2016), lo que concuerda con las observaciones de que mTORC1 inhibe la inducción de Hmgcs2 mediada por PPARα (también XNXX) ver Regulación de HMGCS2010 y SCOT / OXCT2).
Las observaciones preliminares de nuestro grupo sugieren consecuencias hepáticas adversas de la insuficiencia cetogénica (Cotter et al., 2014). Para probar la hipótesis de que la cetogénesis alterada, incluso en estados repletos de carbohidratos y, por lo tanto, "no cetogénicos", contribuye al metabolismo anormal de la glucosa y provoca esteatohepatitis, generamos un modelo de insuficiencia cetogénica marcada por ratón mediante la administración de oligonucleótidos antisentido (ASO) dirigidos a Hmgcs2. La pérdida de HMGCS2 en ratones adultos estándar alimentados con comida baja en grasa causó una hiperglucemia leve y un aumento notable en la producción de cientos de metabolitos hepáticos, un conjunto de los cuales sugirió fuertemente la activación de la lipogénesis. La alimentación con alto contenido de grasa de ratones con cetogénesis insuficiente dio lugar a una extensa lesión e inflamación de hepatocitos. Estos hallazgos apoyan la hipótesis central de que (i) la cetogénesis no es una vía de desbordamiento pasiva sino un nodo dinámico en la homeostasis hepática y fisiológica integrada, y (ii) un aumento cetogénico prudente para mitigar NAFLD / NASH y un metabolismo de glucosa hepático desordenado es digno de exploración .
¿Cómo podría contribuir la cetogénesis al daño hepático y alterar la homeostasis de la glucosa? La primera consideración es si el culpable es la deficiencia de flujo cetogénico, o las propias cetonas. Un informe reciente sugiere que los cuerpos cetónicos pueden mitigar la lesión hepática inducida por el estrés oxidativo en respuesta a los ácidos grasos poliinsaturados n-3 (Pawlak et al., 2015). Recuerde que, debido a la falta de expresión de SCOT en los hepatocitos, los cuerpos cetónicos no están oxidados, pero pueden contribuir a la lipogénesis, y pueden desempeñar una variedad de funciones de señalización independientes de su oxidación (ver también los destinos metabólicos no oxidativos de los cuerpos cetónicos y βOHB como mediador de señalización). También es posible que los cuerpos cetónicos derivados de hepatocitos puedan servir como una señal y / o metabolito para los tipos de células vecinas dentro del acino hepático, incluidas las células estrelladas y los macrófagos de las células de Kupffer. Si bien la limitada bibliografía disponible sugiere que los macrófagos son incapaces de oxidar cuerpos cetónicos, esto solo se ha medido utilizando metodologías clásicas, y solo en macrófagos peritoneales (Newsholme et al., 1986; Newsholme et al., 1987), lo que indica que la evaluación es apropiada dada la abundante expresión de SCOT en macrófagos derivados de la médula ósea (Youm et al., 2015).
El flujo cetogénico de hepatocitos también puede ser citoprotector. Si bien los mecanismos beneficiosos pueden no depender de la cetogénesis per se, las dietas cetogénicas bajas en carbohidratos se han asociado con la mejora de NAFLD (Browning et al., 2011; Foster et al., 2010; Kani et al., 2014; Schugar y Crawford, 2012) . Nuestras observaciones indican que la cetogénesis de hepatocitos puede retroalimentar y regular el flujo del ciclo de TCA, el flujo anaplerótico, la gluconeogénesis derivada de fosfoenolpiruvato (Cotter et al., 2014), e incluso el recambio de glucógeno. El deterioro cetogénico dirige a la acetil-CoA para aumentar el flujo de TCA, que en el hígado se ha relacionado con un aumento de la lesión mediada por ROS (Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012); fuerza el desvío de carbono a especies lipídicas sintetizadas de novo que podrían resultar citotóxicas; y evita la reoxidación de NADH a NAD + (Cotter et al., 2014) (Fig. 4). En conjunto, se requieren experimentos futuros para abordar los mecanismos a través de los cuales la insuficiencia cetogénica relativa puede llegar a ser inadaptada, contribuir a la hiperglucemia, provocar esteatohepatitis y determinar si estos mecanismos operan en NAFLD / NASH humano. Como evidencia epidemiológica sugiere una cetogénesis deteriorada durante la progresión de la esteatohepatitis (Embade et al., 2016; Marinou et al., 2011; Männistö et al., 2015; Pramfalk et al., 2015; Safaei et al., 2016) terapias que aumentan La cetogénesis hepática podría resultar saludable (Degirolamo et al., 2016; Honda et al., 2016).
Cuerpos cetónicos y corazón Failure (HF)
Con una tasa metabólica superior a 400 kcal / kg / día y una rotación de 6 – 35 kg ATP / día, el corazón es el órgano con el mayor gasto energético y la demanda oxidativa (Ashrafian y otros, 2007; Wang y otros. 2010b). La gran mayoría de la rotación de energía del miocardio reside en las mitocondrias, y el 70% de este suministro proviene de la FAO. El corazón es omnívoro y flexible en condiciones normales, pero el corazón patológicamente remodelado (por ejemplo, debido a la hipertensión o el infarto de miocardio) y el corazón diabético se vuelven metabólicamente inflexibles (Balasse y Fery, 1989; BING, 1954; Fukao et al., 2004 Lopaschuk y otros, 2010; Taegtmeyer y otros, 1980; Taegtmeyer y otros, 2002; Young y otros, 2002). De hecho, las anomalías programadas genéticamente del metabolismo del combustible cardíaco en modelos de ratón provocan cardiomiopatía (Carley et al., 2014; Neubauer, 2007). En condiciones fisiológicas, los corazones normales oxidan los cuerpos cetónicos en proporción a su administración, a expensas de la oxidación de los ácidos grasos y la glucosa, y el miocardio es el mayor consumidor de cuerpos cetónicos por unidad de masa (BING, 1954; Crawford y otros, 2009; GARLAND y otros ., 1962; Hasselbaink et al., 2003; Jeffrey et al., 1995; Pelletier et al., 2007; Tardif et al., 2001; Yan et al., 2009). En comparación con la oxidación de los ácidos grasos, los cuerpos cetónicos son más eficientes energéticamente, lo que proporciona más energía disponible para la síntesis de ATP por molécula de oxígeno invertido (relación P / O) (Kashiwaya et al., 2010; Sato et al., 1995; Veech, 2004) . La oxidación del cuerpo de la cetona también produce energía potencialmente más alta que la FAO, manteniendo la ubiquinona oxidada, lo que aumenta el lapso redox en la cadena de transporte de electrones y hace que haya más energía disponible para
Los estudios preliminares de intervención y observación indican un posible papel saludable de los cuerpos cetónicos en el corazón. En el contexto experimental de lesión por isquemia / reperfusión, los cuerpos cetónicos confirieron efectos cardioprotectores potenciales (Al-Zaid et al., 2007; Wang et al., 2008), posiblemente debido al aumento de la abundancia mitocondrial en el corazón o al aumento de la regulación de la fosforilación oxidativa crucial mediadores (Snorek et al., 2012; Zou et al., 2002). Estudios recientes indican que la utilización del cuerpo de la cetona aumenta en los corazones deficientes de ratones (Aubert et al., 2016) y humanos (Bedi et al., 2016), que respaldan las observaciones previas en humanos (BING, 1954; Fukao et al., 2000; Janardhan et al., 2011; Longo et al., 2004; Rudolph and Schinz, 1973; Tildon and Cornblath, 1972). Las concentraciones corporales de cetonas circulantes aumentan en pacientes con insuficiencia cardíaca, en proporción directa a las presiones de llenado, observaciones cuyo mecanismo y significado siguen siendo desconocidos (Kupari y otros, 1995; Lommi y otros, 1996; Lommi y otros, 1997; Neely y otros ., 1972), pero los ratones con deficiencia selectiva de SCOT en cardiomiocitos exhiben remodelación ventricular patológica acelerada y firmas ROS en respuesta a una lesión por sobrecarga de presión inducida quirúrgicamente (Schugar et al., 2014).
Recientes observaciones intrigantes en el tratamiento de la diabetes han revelado un vínculo potencial entre el metabolismo de la cetona miocárdica y la remodelación ventricular patológica (Fig. 5). La inhibición del co-transportador renal proximal de sodio / glucosa 2 (SGLT2i) aumenta las concentraciones corporales de cetonas en circulación en humanos (Ferrannini et al., 2016a; Inagaki et al., 2015) y ratones (Suzuki et al., 2014) a través de cetogénesis hepática (Ferrannini et al., 2014; Ferrannini et al., 2016a; Katz y Leiter, 2015; Mudaliar et al., 2015). Sorprendentemente, al menos uno de estos agentes disminuyó la hospitalización por HF (por ejemplo, como lo reveló el ensayo EMPA-REG OUTCOME), y mejoró la mortalidad cardiovascular (Fitchett et al., 2016; Sonesson et al., 2016; Wu et al., 2016a ; Zinman et al., 2015). Si bien los mecanismos impulsores detrás de los resultados beneficiosos de HF para SGLT2i vinculados permanecen activamente debatidos, el beneficio de supervivencia es probablemente multifactorial, incluye cetosis prospectivamente pero también efectos saludables sobre el peso, la presión arterial, la glucosa y los niveles de ácido úrico, rigidez arterial, el sistema nervioso simpático, osmótico diuresis / volumen de plasma reducido y aumento del hematocrito (Raz y Cahn, 2016; Vallon y Thomson, 2016). En conjunto, la idea de que la cetonemia que aumenta terapéuticamente en pacientes con insuficiencia cardíaca, o en aquellos con alto riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca, sigue siendo controvertida, pero se encuentra bajo investigación activa en estudios preclínicos y clínicos (Ferrannini et al., 2016b; Kolwicz et al., 2016; Lopaschuk y Verma, 2016; Mudaliar et al., 2016; Taegtmeyer, 2016).
Los cuerpos cetónicos en el cáncer Biología
Las conexiones entre los cuerpos cetónicos y el cáncer están emergiendo rápidamente, pero los estudios tanto en modelos animales como en humanos han arrojado diversas conclusiones. Debido a que el metabolismo de la cetona es dinámico y responde al estado de los nutrientes, es atractivo buscar conexiones biológicas con el cáncer debido a la posibilidad de terapias nutricionales guiadas con precisión. Las células cancerosas se someten a una reprogramación metabólica para mantener una rápida proliferación y crecimiento celular (DeNicola y Cantley, 2015; Pavlova y Thompson, 2016). El efecto clásico de Warburg en el metabolismo de las células cancerosas surge de la función dominante de la glucólisis y la fermentación láctica para transferir energía y compensar la menor dependencia de la fosforilación oxidativa y la respiración mitocondrial limitada (De Feyter et al., 2016; Grabacka et al., 2016; Kang et al., 2015; Poff et al., 2014; Shukla et al., 2014). El carbono de la glucosa se dirige principalmente a través de la glucólisis, la vía de fosfato de pentosa y la lipogénesis, que en conjunto proporcionan los intermedios necesarios para la expansión de la biomasa del tumor (Grabacka et al., 2016; Shukla et al., 2014; Yoshii et al., 2015). La adaptación de las células cancerosas a la privación de glucosa se produce a través de la capacidad de explotar fuentes alternativas de combustible, como acetato, glutamina y aspartato (Jaworski et al., 2016; Sullivan et al., 2015). Por ejemplo, el acceso restringido al piruvato revela la capacidad de las células cancerosas para convertir la glutamina en acetil-CoA por carboxilación, manteniendo las necesidades tanto energéticas como anabólicas (Yang et al., 2014). Una adaptación interesante de las células cancerosas es la utilización de acetato como combustible (Comerford et al., 2014; Jaworski et al., 2016; Mashimo et al., 2014; Wright and Simone, 2016; Yoshii et al., 2015). El acetato también es un sustrato para la lipogénesis, que es crítico para la proliferación de células tumorales, y la ganancia de este conducto lipogénico se asocia con una menor supervivencia del paciente y una mayor carga tumoral (Comerford et al., 2014; Mashimo et al., 2014; Yoshii et al ., 2015).
Las células no cancerosas cambian fácilmente su fuente de energía de glucosa a cuerpos cetónicos durante la privación de glucosa. Esta plasticidad puede ser más variable entre los tipos de células cancerosas, pero los tumores cerebrales implantados in vivo oxidan [2,4-13C2] -βOHB en un grado similar al tejido cerebral circundante (De Feyter et al., 2016). Los modelos de 'efecto Warburg inverso' o 'metabolismo tumoral de dos compartimentos' suponen que las células cancerosas inducen la producción de βOHB en fibroblastos adyacentes, satisfaciendo las necesidades energéticas de las células tumorales (Bonuccelli et al., 2010; Martinez-Outschoorn et al., 2012). En el hígado, un cambio en los hepatocitos de la cetogénesis a la oxidación de la cetona en las células de carcinoma hepatocelular (hepatoma) es consistente con la activación de las actividades de BDH1 y SCOT observadas en dos líneas celulares de hepatoma (Zhang et al., 1989). De hecho, las células del hepatoma expresan OXCT1 y BDH1 y oxidan las cetonas, pero solo cuando el suero se muere de hambre (Huang et al., 2016). Alternativamente, también se ha propuesto la cetogénesis de células tumorales. Los cambios dinámicos en la expresión génica cetogénica se muestran durante la transformación cancerosa del epitelio colónico, un tipo de célula que normalmente expresa HMGCS2, y un informe reciente sugiere que HMGCS2 puede ser un marcador pronóstico de mal pronóstico en carcinomas de células colorrectales y escamosas (Camarero et al., 2006; Chen et al., 2016). Queda por determinar si esta asociación requiere o involucra cetogénesis, o una función de luz de luna de HMGCS2. A la inversa, la producción aparente de βOHB por las células de melanoma y glioblastoma, estimulada por el fenofibrato agonista de PPARα, se asoció con la detención del crecimiento (Grabacka et al., 2016). Se requieren estudios adicionales para caracterizar las funciones de la expresión de HMGCS2 / SCOT, la cetogénesis y la oxidación de la cetona en las células cancerosas.
Más allá del metabolismo de los combustibles, las cetonas se han implicado recientemente en la biología de las células cancerosas a través de un mecanismo de señalización. El análisis del melanoma BRAF-V600E + indicó la inducción de HMGCL dependiente de OCT1 de una manera dependiente de BRAF oncogénica (Kang et al., 2015). El aumento de HMGCL se correlacionó con una mayor concentración de AcAc celular, que a su vez mejoró la interacción BRAFV600E-MEK1, amplificando la señalización MEK-ERK en un bucle de avance que impulsa la proliferación y el crecimiento de las células tumorales. Estas observaciones plantean la pregunta intrigante de la cetogénesis extrahepática prospectiva que luego soporta un mecanismo de señalización (también vea βOHB como un mediador de señalización y controversias en cetogénesis extrahepática). También es importante tener en cuenta los efectos independientes de AcAc, d-βOHB y l-βOHB sobre el metabolismo del cáncer, y al considerar HMGCL, el catabolismo de la leucina también puede verse afectado.
Los efectos de las dietas cetogénicas (ver también Uso terapéutico de la dieta cetogénica y cuerpos cetónicos exógenos) en modelos animales de cáncer son variados (De Feyter y otros, 2016; Klement y otros, 2016; Meidenbauer y otros, 2015; Poff y otros ., 2014; Seyfried et al., 2011; Shukla et al., 2014). Mientras se debaten las asociaciones epidemiológicas entre obesidad, cáncer y dietas cetogénicas (Liskiewicz et al., 2016; Wright y Simone, 2016), un metanálisis que utiliza dietas cetogénicas en modelos animales y en estudios en humanos sugirió un impacto saludable en la supervivencia, con beneficios prospectivamente relacionados con la magnitud de la cetosis, el tiempo de inicio de la dieta y la ubicación del tumor (Klement et al., 2016; Woolf et al., 2016). El tratamiento de las células cancerosas pancreáticas con cuerpos cetónicos (d-βOHB o AcAc) inhibió el crecimiento y la proliferación
La cetogénesis es creada por los cuerpos cetónicos a través de la descomposición de los ácidos grasos y los aminoácidos cetogénicos. Este proceso bioquímico proporciona energía a varios órganos, específicamente al cerebro, en circunstancias de ayuno como respuesta a una falta de glucosa en la sangre. Los cuerpos cetónicos se producen principalmente en las mitocondrias de las células hepáticas. Mientras que otras células son capaces de llevar a cabo la cetogénesis, no son tan efectivas como las células del hígado. Debido a que la cetogénesis se produce en las mitocondrias, sus procesos se regulan de forma independiente.
Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight
Aplicación terapéutica de la dieta cetogénica y la cetona B exógena.odies
Las aplicaciones de dietas cetogénicas y cuerpos cetónicos como herramientas terapéuticas también han surgido en contextos no cancerosos que incluyen obesidad y NAFLD / NASH (Browning et al., 2011; Foster et al., 2010; Schugar y Crawford, 2012); insuficiencia cardíaca (Huynh, 2016; Kolwicz et al., 2016; Taegtmeyer, 2016); enfermedad neurológica y neurodegenerativa (Martin et al., 2016; McNally y Hartman, 2012; Rho, 2015; Rogawski et al., 2016; Yang and Cheng, 2010; Yao et al., 2011); errores innatos del metabolismo (Scholl-Bürgi et al, 2015); y rendimiento del ejercicio (Cox et al., 2016). La eficacia de las dietas cetogénicas ha sido especialmente apreciada en
Las dietas bajas en carbohidratos y al estilo de Atkins a menudo se consideran desagradables y pueden causar estreñimiento, hiperuricemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, conducir a nefrolitiasis, cetoacidosis, hiperglucemia y elevar las concentraciones de colesterol y ácidos grasos libres (Bisschop et al., 2001) ; Kossoff y Hartman, 2012; Kwiterovich y otros, 2003; Suzuki y otros, 2002). Por estas razones, la adherencia a largo plazo plantea desafíos. Los estudios de roedores suelen utilizar una distribución de macronutrientes distintiva (94% kcal de grasa, 1% kcal de carbohidratos, 5% kcal de proteínas, Bio-Serv F3666), que provoca una cetosis robusta. Sin embargo, aumentar el contenido de proteínas, incluso a 10% kcal disminuye sustancialmente la cetosis, y la restricción de proteínas 5% kcal confiere efectos metabólicos y fisiológicos de confusión. Esta formulación de dieta también está agotada en colina, otra variable que influye en la susceptibilidad a la lesión hepática, e incluso en la cetogénesis (Garbow et al., 2011; Jornayvaz et al., 2010; Kennedy et al., 2007; Pissios et al., 2013; Schugar et al., 2013). Los efectos del consumo a largo plazo de dietas cetogénicas en ratones siguen sin estar completamente definidos, pero estudios recientes en ratones revelaron una supervivencia normal y la ausencia de marcadores de lesión hepática en ratones con dietas cetogénicas durante su vida, aunque el metabolismo de los aminoácidos, el gasto de energía y la señalización de insulina Fueron reprogramados notablemente (Douris et al., 2015).
Los mecanismos que aumentan la cetosis mediante mecanismos alternativos a las dietas cetogénicas incluyen el uso de precursores de cuerpos cetónicos ingeribles. La administración de cuerpos cetónicos exógenos podría crear un estado fisiológico único que no se encuentra en la fisiología normal, ya que las concentraciones circulantes de glucosa e insulina son relativamente normales, mientras que las células pueden ahorrar la absorción y la utilización de la glucosa. Los cuerpos cetónicos en sí mismos tienen vidas medias cortas, y la ingestión o infusión de sal βOHB sódica para lograr una cetosis terapéutica provoca una carga de sodio desfavorable. R / S-1,3-butanodiol es un dialcohol no tóxico que se oxida fácilmente en el hígado para producir d / l-βOHB (Desrochers et al., 1992). En distintos contextos experimentales, esta dosis se ha administrado diariamente a ratones o ratas durante siete semanas, produciendo concentraciones de βOHB circulantes de hasta 5 mM dentro de 2 h de administración, que es estable durante al menos un 3h adicional (D'Agostino et al., 2013). Se ha observado una supresión parcial de la ingesta de alimentos en roedores a los que se administró R / S-1,3-butanediol (Carpenter y Grossman, 1983). Además, tres ésteres cetónicos (KE) químicamente distintos, (i) monoéster de R-1,3-butanodiol y d-βOHB (R-3-hidroxibutilo R-βOHB); (ii) gliceril-tris-βOHB; y (iii) el diéster de acetoacetato de R, S-1,3-butanodiol también se ha estudiado exhaustivamente (Brunengraber, 1997; Clarke y otros, 2012a; Clarke y otros, 2012b; Desrochers y otros, 1995a; Desrochers y otros. 1995b; Kashiwaya et al., 2010). Una ventaja inherente de la primera es que se producen 2 moles de d-βOHB fisiológico por mol de KE, después de la hidrólisis de esterasa en el intestino o el hígado. La seguridad, la farmacocinética y la tolerancia se han estudiado más extensamente en humanos que ingieren R-3-hidroxibutil R-βOHB, en dosis de hasta 714 mg / kg, produciendo concentraciones de d-βOHB circulantes de hasta 6 mM (Clarke et al., 2012a; Cox y otros, 2016; Kemper y otros, 2015; Shivva y otros, 2016). En roedores, este KE disminuye la ingesta de calorías y el colesterol total en plasma, estimula el tejido adiposo marrón y mejora la resistencia a la insulina (Kashiwaya et al., 2010; Kemper et al., 2015; Veech, 2013). Los hallazgos recientes indican que durante el ejercicio en atletas entrenados, la ingestión de R-3-hidroxibutil R-βOHB disminuyó la glucólisis del músculo esquelético y las concentraciones plasmáticas de lactato, aumentó la oxidación de triacilglicerol intramuscular y preservó el contenido de glucógeno muscular, incluso cuando el ingestante de carbohidratos estimuló la secreción de insulina (Cox et al., 2016). Se requiere un desarrollo adicional de estos resultados interesantes, ya que la mejora en el rendimiento del ejercicio de resistencia fue impulsada principalmente por una respuesta robusta al KE en sujetos 2 / 8. No obstante, estos resultados apoyan estudios clásicos que indican una preferencia por la oxidación de la cetona sobre otros sustratos (GARLAND y otros, 1962; Hasselbaink y otros, 2003; Stanley y otros, 2003; Valente-Silva y otros, 2015), incluso durante el ejercicio, y que los atletas entrenados pueden estar más preparados para utilizar cetonas (Johnson et al., 1969a; Johnson and Walton, 1972; Winder et al., 1974; Winder et al., 1975). Finalmente, los mecanismos que podrían apoyar un mejor rendimiento del ejercicio luego de una ingesta calórica igual (distribuida diferencialmente entre macronutrientes) y tasas de consumo de oxígeno iguales aún no se han determinado.
Perspectiva de futuro
Una vez estigmatizado en gran parte como una vía de desbordamiento capaz de acumular emisiones tóxicas de la combustión de grasa en
AGRADECIMIENTOS
Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5313038/
Notas a pie de página
En conclusión, los cuerpos cetónicos son creados por el hígado para ser utilizados como una fuente de energía cuando no hay suficiente glucosa disponible en el cuerpo humano. La ketogénesis ocurre cuando hay niveles bajos de glucosa en la sangre, particularmente después de que se hayan agotado otras reservas de carbohidratos celulares. El propósito del artículo anterior fue discutir los roles multidimensionales de los cuerpos cetónicos en el metabolismo del combustible, la señalización y la terapéutica. El alcance de nuestra información se limita a los problemas quiroprácticos y de salud de la columna vertebral. Para discutir el tema, no dude en preguntar al Dr. Jiménez o comuníquese con nosotros al
Comisariada por el Dr. Alex Jiménez
Remitido desde: Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5313038/
Tema adicional de discusión: Dolor de espalda agudo
El dolor de espalda es una de las causas más frecuentes de discapacidad y días perdidos en el trabajo en todo el mundo. El dolor de espalda se atribuye a la segunda razón más común para las visitas al consultorio del médico, superada únicamente por las infecciones de las vías respiratorias superiores. Aproximadamente el 80 por ciento de la población experimentará dolor de espalda al menos una vez a lo largo de su vida. La columna vertebral es una estructura compleja formada por huesos, articulaciones, ligamentos y músculos, entre otros tejidos blandos. Lesiones y / o condiciones agravadas, tales como hernias discales, eventualmente puede conducir a síntomas de dolor de espalda. Las lesiones deportivas o las lesiones por accidentes automovilísticos suelen ser la causa más frecuente de dolor de espalda; sin embargo, a veces los movimientos más simples pueden tener resultados dolorosos. Afortunadamente, las opciones de tratamiento alternativo, como la atención quiropráctica, pueden ayudar a aliviar el dolor de espalda mediante el uso de ajustes espinales y manipulaciones manuales, mejorando finalmente el alivio del dolor.
EXTRA EXTRA | TEMA IMPORTANTE: El Paso, TX Quiropráctico
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De nuevo te doy la bienvenida 👊🏻.
