Nrf2 apoya la activación de un grupo de enzimas y genes antioxidantes y desintoxicantes que protegen al cuerpo humano de los efectos de los problemas de salud asociados con el aumento de los niveles de estrés oxidativo, como la enfermedad de Alzheimer. Se ha demostrado que una variedad de sustancias naturales activan la vía Nrf2, que puede ayudar a controlar los síntomas de las enfermedades neurodegenerativas. El propósito del artículo a continuación es discutir el papel fundamental de Nrf2 causado por la inflamación crónica.
Resumen
La inflamación es la característica más común de muchas enfermedades crónicas y
Palabras clave: Nrf2, Keap1, ARE, Inflamación, Estrés oxidativo, Fitoquímico
Abreviaturas
Sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443916302861#t0005
Introducción
La inflamación es un proceso complejo que ocurre cuando los tejidos están infectados o lesionados por estímulos dañinos como patógenos, daños o irritantes. Las células inmunes, los vasos sanguíneos y los mediadores moleculares están involucrados en esta respuesta protectora [1]. La inflamación es también un fenómeno patológico asociado con una variedad de estados de enfermedad inducidos principalmente por factores físicos, químicos, biológicos y psicológicos. El objetivo de la inflamación es limitar y eliminar las causas de daño celular, eliminar y / o absorber células y tejidos necróticos e iniciar la reparación de tejidos. Se distinguen dos formas distintas de inflamación: aguda y crónica. La inflamación aguda es autolimitada y beneficiosa para el huésped, pero la inflamación crónica prolongada es una característica común de muchas enfermedades crónicas y complicaciones. La infiltración directa de muchas células inmunitarias mononucleares, como los monocitos, macrófagos, linfocitos y células plasmáticas, así como la producción de citoquinas inflamatorias, conducen a una inflamación crónica. Se reconoce que la inflamación crónica desempeña un papel crítico en la carcinogénesis [2]. En general, las vías de señalización tanto pro como antiinflamatorias interactúan en el proceso inflamatorio normal.
En el proceso inflamatorio patológico, primero se activan mastocitos, monocitos, macrófagos, linfocitos y otras células inmunitarias. Luego, las células se reclutan en el sitio de la lesión, lo que da como resultado la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) que dañan las macromoléculas, incluido el ADN. Al mismo tiempo, estas células inflamatorias también producen grandes cantidades de mediadores inflamatorios como citocinas, quimiocinas y prostaglandinas. Estos mediadores reclutan además macrófagos en sitios localizados de inflamación y activan directamente múltiples cascadas de transducción de señales y factores de transcripción asociados con la inflamación. Las vías de señalización NF-κB (factor nuclear kappa B), MAPK (proteína quinasa activada por mitógenos) y JAK (quinasa janus)-STAT (transductores de señales y activadores de la transcripción) están involucradas en el desarrollo de la vía clásica de la inflamación [ 3], [4], [5]. Estudios previos han revelado que el factor de transcripción Nrf2 (factor 2 relacionado con NF-E45 p2) regula la expresión de enzimas desintoxicantes de fase II que incluyen NADPH, NAD (P) H quinona oxidorreductasa 1, glutatión peroxidasa, ferritina, hemo oxigenasa-1 (HO -1) y genes antioxidantes que protegen a las células de diversas lesiones a través de sus efectos antiinflamatorios, lo que influye en el curso de la enfermedad [6], [7], [8].
Teniendo en cuenta estos hallazgos notables, el desarrollo de fármacos terapéuticos dirigidos para enfermedades inflamatorias a través de vías de señalización ha despertado mucho interés en los últimos años. En esta revisión, resumimos la investigación sobre la vía de señalización de Keap1 (proteína asociada a ECH de tipo Kelch) / Nrf2 (factor 2 relacionado con p45 de NF-E2) / ARE (elemento de respuesta antioxidante) en la inflamación.
Estructura y Regulación de Nrf2
Regulación de Nrf1 dependiente de Keap2
Nrf2 pertenece a la subfamilia Cap 'n' Collar (CNC) y comprende siete dominios funcionales, Neh (homología Nrf2-ECH) 1 a Neh7 [9], [10]. Neh1 es un dominio CNC-bZIP que permite que Nrf2 se heterodimerice con proteína de fibrosarcoma musculoaponeurótico (Maf) pequeño, ADN y otros socios de transcripción, además de formar un complejo nuclear con la enzima conjugadora de ubiquitina UbcM2 [11], [12]. Neh2 contiene dos motivos importantes conocidos como DLG y ETGE, que son esenciales para la interacción entre Nrf2 y su regulador negativo Keap1 [13], [14].
Keap1 es un adaptador de sustrato para la ubiquitina ligasa E3 basada en cullin, que inhibe la actividad transcripcional de Nrf2 a través de la ubiquitinación y la degradación proteasomal en condiciones normales [15], [16], [17]. Los dominios KELCH del homodímero Keap1 se unen con los motivos DLG y ETGE del dominio Nrf2-Neh2 en el citosol, donde ETGE actúa como una bisagra con mayor afinidad y DLG actúa como un pestillo [18]. Bajo estrés oxidativo o al exponerse a los activadores Nrf2, Nrf2 se disocia de la unión de Keap1 debido a la modificación tiol de los residuos de cisteína Keap1 que finalmente evita la ubiquitinación Nrf2 y la degradación proteasomal [19]. Luego, Nrf2 se traslada al núcleo, se heterodimeriza con pequeñas proteínas Maf y transactiva una batería de genes ARE (Fig. 1A). El terminal carboxi de Neh3 actúa como un dominio de transactivación al interactuar con el coactivador de la transcripción conocido como CHD6 (proteína de unión al ADN de la cromo-ATPasa / helicasa) [20]. Neh4 y Neh5 también actúan como dominios de transactivación, pero se unen a otro coactivador transcripcional conocido como CBP (proteína de unión a la proteína de unión al elemento de respuesta a AMPc) [21]. Además, Neh4 y Neh5 interactúan con el cofactor nuclear RAC3 / AIB1 / SRC-3, lo que lleva a una expresión génica ARE dirigida a Nrf2 mejorada [22]. Neh5 tiene una señal de exportación nuclear sensible a redox que es crucial para la regulación y localización celular de Nrf2 [23].
Regulación de Nrf1 independiente de Keap2
La evidencia emergente ha revelado un mecanismo novedoso de regulación de Nrf2 que es independiente de Keap1. El dominio Neh6 rico en serina de Nrf2 juega un papel crucial en esta regulación al unirse con sus dos motivos (DSGIS y DSAPGS) a la proteína que contiene la repetición de β-transducina (β-TrCP) [24]. β-TrCP es un receptor de sustrato para el complejo de ubiquitina ligasa Skp1-Cul1-Rbx1/Roc1 que se dirige a Nrf2 para la ubiquitinación y la degradación proteasomal. La glucógeno sintasa quinasa-3 es una proteína crucial involucrada en la estabilización y regulación de Nrf1 independiente de Keap2; fosforila Nrf2 en el dominio Neh6 para facilitar el reconocimiento de Nrf2 por β-TrCP y la posterior degradación de proteínas [25] (Fig. 1B).
Otros Reguladores Nrf2
Otra línea de evidencia ha revelado una ruta no canónica de la activación de Nrf62 dependiente de p2, en la que p62 secuestra Keap1 a una degradación autofágica que finalmente conduce a la estabilización de Nrf2 y la transactivación de los genes dependientes de Nrf2 [26]] 27], [28] (Fig. 29C).
La evidencia acumulada sugiere que varios miARN juegan un papel importante en la regulación de la actividad de Nrf2 [30]. Sangokoya et al. [31] demostraron que miR-144 regula directamente a la baja la actividad de Nrf2 en la línea celular de linfoblastos K562, las células progenitoras eritroides humanas primarias y los reticulocitos de la enfermedad de células falciformes. Otro estudio interesante en células epiteliales de mama humana demostró que miR-28 inhibe Nrf2 a través de un mecanismo independiente de Keap1 [32]. De manera similar, los miARN como miR-153, miR-27a, miR-142-5p y miR144 regulan negativamente la expresión de Nrf2 en la línea celular neuronal SH-SY5Y [33]. Singh et al. [34] demostraron que la expresión ectópica de miR-93 disminuye la expresión de genes regulados por Nrf2 en un modelo de carcinogénesis mamaria en ratas inducida por 17β-estradiol (E2).
Un descubrimiento reciente de nuestro laboratorio identificó un inhibidor endógeno de Nrf2 conocido como receptor alfa retinoico X (RXRα). RXRα es un receptor nuclear, interactúa con el dominio Neh7 de Nrf2 (residuos de aminoácidos 209-316) a través de su dominio de unión a ADN (DBD) e inhibe específicamente la actividad de Nrf2 en el núcleo. Además, también se ha informado que otros receptores nucleares, como el receptor activado por proliferador de peroxisomas α, el ERα, el receptor β relacionado con el estrógeno y los receptores de glucocorticoides, son inhibidores endógenos de la actividad de Nrf2 [9], [10].
Función antiinflamatoria del eje Nrf2 / HO-1
HO-1 es la isoforma inducible y la enzima limitante de la velocidad que cataliza la degradación del hemo en monóxido de carbono (CO) y hierro libre, y biliverdina en bilirrubina. Degradación enzimática del hemo libre proinflamatorio
Nrf2 induce el gen HO-1 aumentando la expresión de ARNm y proteínas y es uno de los genes clásicos regulados por Nrf2 que se usa ampliamente en numerosos estudios in vitro e in vivo. Varios estudios han demostrado que HO-1 y sus metabolitos tienen efectos antiinflamatorios significativos mediados por Nrf2. La elevación de la expresión de HO-1 que está mediada por Nrf2 activado conduce a la inhibición de los resultados de señalización de NFβB en la reducción de la lesión de la mucosa intestinal y la disfunción de la unión estrecha en el modelo de trasplante de hígado de rata Sprague-Dawley macho [35]. La regulación al alza de la expresión de HO-2 dependiente de Nrf1 puede proteger a los mioblastos C2C12 derivados de ratón de la citotoxicidad por H2O2 [36]. El HO-2 dependiente de Nrf1 tiene un impacto en las respuestas inflamatorias mediadas por lipopolisacáridos (LPS) en RAW264.7 o macrófagos de células espumosas derivados de macrófagos peritoneales de ratón. La actividad de Nrf2 desensibiliza el fenotipo de los macrófagos de células espumosas y previene la inflamación inmoderada de los macrófagos, que juegan un papel importante en la progresión de la aterosclerosis [37]. El eje Nrf2/HO-1 afecta las células microgliales BV2 de ratón inducidas por LPS y las células HT22 del hipocampo de ratón, con impacto en la neuroinflamación. Regulación positiva de la expresión de HO-1 a través de la vía Nrf2 en células microgliales BV2 de ratón que defienden la muerte celular de las células HT22 del hipocampo de ratón [38]. Además, las moléculas híbridas basadas en cobalto (HYCO) que combinan un inductor de Nrf2 con un liberador de monóxido de carbono (CO) aumentan la expresión de Nrf2/HO-1, liberan CO y ejercen actividad antiinflamatoria in vitro. Los HYCO también regulan al alza el tejido HO-1 y liberan CO en la sangre después de la administración in vivo, lo que respalda su uso potencial contra afecciones inflamatorias [39]. La regulación al alza de Nrf2/HO-1 reduce la inflamación al aumentar la actividad eferocítica de los macrófagos murinos tratados con cloraminas de taurina [40]. En conjunto, los modelos experimentales explicados anteriormente revelaron que el eje Nrf2/HO-1 juega un papel importante en la función antiinflamatoria, lo que sugiere que Nrf2 es un objetivo terapéutico en enfermedades asociadas a la inflamación.
Además, los subproductos de HO-1, como el CO, la bilirrubina, actúan como un poderoso antioxidante durante el estrés oxidativo y el daño celular [41], [42]; suprime la encefalomielitis autoinmune y la hepatitis [43], [44]; y protege a ratones y ratas contra el shock endotóxico al prevenir la generación de iNOS y NO [45], [46], [47]. Además, la bilirrubina reduce la activación y la disfunción endoteliales [48]. Curiosamente, la bilirrubina reduce la transmigración de los leucocitos endoteliales a través de la molécula de adhesión-1 [49]. Estas referencias específicas que indican no solo HO-1 actúan como un potente agente antiinflamatorio sino también sus metabolitos.
Mediadores inflamatorios y enzimas inhibidas por Nrf2
Citoquinas y quimiocinas
Las citoquinas son proteínas y polipéptidos de bajo peso molecular secretados por una variedad de células; regulan el crecimiento celular, la diferenciación y la función inmunológica, y están involucrados en la inflamación y la cicatrización de heridas. Las citocinas incluyen interleucinas (IL), interferones, factor de necrosis tumoral (TNF), factor estimulante de colonias, quimiocinas y factores de crecimiento. Algunas citoquinas se cuentan como mediadores proinflamatorios mientras que otras tienen funciones antiinflamatorias. La exposición al estrés oxidativo da como resultado la sobreproducción de citocinas que provoca estrés oxidativo en las células diana. Varias citocinas proinflamatorias se producen en exceso cuando el estrés oxidativo activa el NF-ĸB. Además, el estrés oxidativo proinflamatorio provoca una mayor activación de NF-ĸB y la sobreproducción de citocinas. La activación del sistema Nrf2/ARE juega un papel importante en la interrupción de este ciclo. Las quimiocinas son una familia de pequeñas citocinas, cuyo papel principal es guiar la migración de las células inflamatorias. Funcionan principalmente como quimioatrayentes de leucocitos, monocitos, neutrófilos y otras células efectoras.
Se ha informado que la activación de Nrf2 previene la regulación positiva transcripcional inducida por LPS de citocinas proinflamatorias, incluidas IL-6 e IL-1β [50]. La producción de IL-1β e IL-6 también aumenta en ratones Nrf2âˆ'/âˆ' con colitis inducida por sulfato de dextrano [51], [52]. Nrf2 inhibe la producción de IL-17 corriente abajo y otros factores inflamatorios Th1 y Th17, y suprime el proceso de la enfermedad en un modelo experimental de esclerosis múltiple, encefalitis autoinmune [53]. Los genes antioxidantes dependientes de Nrf2 HO-1, NQO-1, Gclc y Gclm bloquean el TNF-α, la IL-6, la proteína 1 quimioatrayente de monocitos (MCP1), la proteína inflamatoria de macrófagos 2 (MIP2) y mediadores inflamatorios. Pero en el caso de los ratones knockout para Nrf2, el efecto antiinflamatorio no se produce [54]. Los neutrófilos peritoneales de ratones knockout para Nrf2 tratados con LPS tienen niveles significativamente más altos de citocinas (TNF-α e IL-6) y quimiocinas (MCP1 y MIP2) que las células de tipo salvaje (WT) [54]. In vitro, la transferencia del gen Nrf2 a células de músculo liso aórtico humano y de conejo suprime la secreción de MCP1 [8], [55], y la expresión de HO-2 dependiente de Nrf1 suprime NF-ĸB y MCP estimulados por TNF-α -1 secreción en células endoteliales de la vena umbilical humana [56]. Estos hallazgos sugieren que, en respuesta a los estímulos inflamatorios, la regulación positiva de la señalización de Nrf2 inhibe la sobreproducción de citocinas y quimiocinas proinflamatorias, además de limitar la activación de NF-ĸB.
Adherencia celular Moléculas
Las moléculas de adhesión celular (CAM) son proteínas que se unen a las células oa la matriz extracelular. Ubicados en la superficie celular, participan en el reconocimiento celular, la activación celular, la transducción de señales, la proliferación y la diferenciación. Entre las CAM, ICAM-1 y VCAM-1 son miembros importantes de la superfamilia de las inmunoglobulinas. ICAM-1 está presente en bajas concentraciones en leucocitos y membranas de células endoteliales. Tras la estimulación con citoquinas, la concentración aumenta significativamente. ICAM-1 puede ser inducida por IL-1 y TNF y es expresada por el endotelio vascular, macrófagos y linfocitos. Es un ligando de la integrina, un receptor que se encuentra en los leucocitos. Cuando se activa el puente ICAM-1-integrina, los leucocitos se unen a las células endoteliales y luego migran a los tejidos subendoteliales [57]. VCAM-1 interviene en la adhesión de linfocitos, monocitos, eosinófilos y basófilos al endotelio vascular y contribuye al reclutamiento de leucocitos, lo que finalmente conduce al daño tisular debido al estrés oxidativo. Nrf2 inhibe la actividad promotora de VCAM-1 [58]. El gen aguas abajo regulado por Nrf2 HO-1 puede afectar la expresión de E-selectina y VCAM-1, moléculas de adhesión asociadas con las células endoteliales [59]. La expresión pulmonar de varias CAM como CD-14, TREM1, SELE, SELP y VCAM-1 es significativamente mayor en los ratones Nrf2âˆ'/âˆ' que en los ratones Nrf2+/+ [60]. Nrf2 en células endoteliales aórticas humanas suprime la expresión de VCAM-1 inducida por TNF-α e interfiere con la adhesión celular monocítica U937 inducida por TNF-α [8]. La sobreexpresión de Nrf2 también inhibe la expresión del gen VCAM-1 inducida por TNF-α en células endoteliales microvasculares humanas [61]. Se ha encontrado que el antioxidante natural ácido 3-hidroxiantranílico (HA), uno de los metabolitos de l-triptófano formados in vivo a lo largo de la ruta metabólica conocida como la ruta de la quinurenina durante la inflamación o la infección, induce la expresión de HO-1 y estimula Nrf2 en el cordón umbilical humano. células endoteliales de las venas (HUVEC). La expresión de HO-2 dependiente de Nrf1 inducida por HA inhibe la secreción de MCP-1, la expresión de VCAM-1 y la activación de NF-kB asociada con la lesión vascular y la inflamación en la aterosclerosis [56]. El derivado de chalcona sintética antiproliferativa y antiinflamatoria 2′,4′,6′-tris (metoximetoxi) chalcona inhibe la ICAM-1, la citoquina proinflamatoria IL-1β y la expresión de TNF-α en el colon tejido de ratones tratados con ácido trinitrobenceno sulfónico [62]. La regulación al alza de Nrf2 inhibe la expresión de ICAM-1 inducida por TNF-α en células del epitelio pigmentario de la retina humana tratadas con licopeno [63]. Todos estos estudios sugieren que Nrf2 juega un papel clave en el proceso inflamatorio al regular la migración y la infiltración de células inflamatorias en el tejido inflamado.
Matriz metaloproteinasas (MMPs)
Las MMP están ampliamente presentes en la matriz extracelular y están implicadas en procesos fisiológicos y patológicos como la proliferación celular, la migración, la diferenciación, la cicatrización de heridas, la angiogénesis, la apoptosis y la metástasis tumoral. Se ha informado que el eje Nrf2/HO-1 inhibe la MMP-9 en los macrófagos y la MMP-7 en las células epiteliales intestinales humanas, y esto es beneficioso en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal [62], [64]. El daño de la piel inducido por la radiación UV es más grave en los ratones knockout para Nrf2 que en los ratones WT y el nivel de MMP-9 es significativamente mayor, lo que indica que Nrf2 reduce la expresión de MMP-9. Por lo tanto, se considera que Nrf2 protege contra la radiación UV [65]. Otro estudio también informó que la activación transcripcional regulada a la baja de MMP-9 en la invasión de células tumorales y la inflamación se regula mediante la inhibición de la vía de señalización de NF-kB [66]. En la lesión traumática de la médula espinal, la vía de señalización de NF-kB también participa en la regulación de los niveles de ARNm de MMP-9 [67]. Por lo tanto, en la inflamación, la regulación de las MMP se ve afectada directamente por la vía Nrf2 o indirectamente a través de la vía NF-κB influenciada por Nrf2.
Ciclooxigenasa-2 (COX2) y sintasa de óxido nítrico inducible (INOS)
Una serie de experimentos en ratones knockout para Nrf2 ha demostrado su papel crucial en la inflamación y la regulación de genes proinflamatorios como COX-2 e iNOS. Por primera vez, Khor et al. informaron una mayor expresión de citoquinas proinflamatorias como COX-2 e iNOS en los tejidos del colon de ratones Nrf2âˆ'/âˆ' en comparación con ratones WT Nrf2+/+, lo que indica que Nrf2 suprime su actividad [51]. Otro informe sobre el pretratamiento con sulforafano, uno de los activadores Nrf2 bien conocidos presentes en las verduras crucíferas, demostró su efecto antiinflamatorio al inhibir la expresión de TNF-α, IL-1β, COX-2 e iNOS tanto en el ARNm y niveles de proteína en macrófagos peritoneales primarios de ratones Nrf2+/+ en comparación con los de ratones Nrf2âˆ'/âˆ' [68]. Del mismo modo, el hipocampo de los ratones knockout para Nrf2 con inflamación inducida por LPS también muestra una mayor expresión de marcadores de inflamación como iNOS, IL-6 y TNF-α que los ratones WT [69]. Del mismo modo, los ratones knockout para Nrf2 son hipersensibles al estrés oxidativo inducido por la 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina y muestran niveles elevados de ARNm y proteínas de marcadores de inflamación como COX-2, iNOS , IL-6 y TNF-α [70]. Además, los hígados de ratones Nrf2âˆ'/âˆ' desafiados con una dieta deficiente en metionina y colina tienen una expresión de ARNm de Cox5 e iNOS ~ 2 veces mayor que los de ratones WT con la misma dieta, lo que sugiere un papel antiinflamatorio de Nrf2 [71]. Recientemente, Kim et al. demostraron que el fitoquímico piruvato de etilo ejerce sus efectos antiinflamatorios y antioxidantes al disminuir la expresión de iNOS a través de la señalización de Nrf2 en las células BV2. Demostraron que el piruvato de etilo induce la translocación nuclear de Nrf2, que finalmente inhibe la interacción entre p65 y p300, lo que conduce a una disminución de la expresión de iNOS [72]. Además, el análogo de carbazol LCY-2-CHO activa Nrf2 y provoca su translocación nuclear, lo que conduce a la supresión de la expresión de COX2 e iNOS [73] en células de músculo liso vascular aórtico de rata.
Papel paradójico de Nrf2 en la regulación de NLRP3 iIflammasome Aactividad
El inflamasoma de la familia NLR, el dominio pirina que contiene 3 (NLRP3) es un complejo multiproteico que funciona como un receptor de reconocimiento de patógenos (PRR) y reconoce la amplia gama de señales microbianas de estrés oxidativo, como patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), daño- moléculas de patrones moleculares asociados (DAMP) y ROS [74]. El inflamasoma NLRP3 activado media la escisión de la caspasa-1 y la secreción de la citocina proinflamatoria interleucina-1β (IL-1β) que finalmente induce el proceso de muerte celular conocido como piroptosis que protege a los huéspedes contra una amplia gama de patógenos [75]. Sin embargo, la activación aberrante del inflamasoma se asocia con enfermedades de mal plegamiento de proteínas, como las encefalopatías espongiformes transmisibles, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y también la diabetes tipo 2 [76], el cáncer [77], la gota y la aterosclerosis [78].
Una observación reciente del grupo de Rong Hu sobre la asociación de Nrf2 con la regulación negativa del inflamasoma reveló que Nrf2 induce la expresión de NQO1 que conduce a la inhibición de la activación del inflamasoma NLRP3, la escisión de caspasa-1 y la generación de IL-1β en macrófagos. Además, un activador de Nrf2 bien conocido, la terc-butilhidroquinona (tBHQ) reguló negativamente la transcripción de NLRP3 al activar el ARE de manera dependiente de Nrf2 [79]. Además de la observación anterior, el mismo grupo también ha revelado que el dimetilfumarato (DMF) previene la colitis inducida por DSS mediante la activación de la vía de señalización de Nrf2 que está involucrada en la translocación nuclear de Nrf2 y la inhibición del ensamblaje del inflamasoma NLRP3 [80].
Una serie de experimentos con compuestos naturales y sintéticos también ha revelado el efecto inhibitorio de Nrf2 sobre la activación del inflamasoma NLRP3. Por ejemplo, el tratamiento de epigalocatequina-3-galato (EGCG) en ratones con nefritis lúpica ha demostrado disminuir la activación del inflamasoma renal NLRP3 que está mediada por la vía de señalización Nrf2 [81]. Del mismo modo, el citral (3,7-dimetil-2,6-octadienal), un compuesto activo principal en la medicina herbal china Litsea cubeba, inhibe la activación del inflamasoma NLRP3 a través de la vía de señalización antioxidante Nrf2 en un modelo de ratón con nefritis lúpica acelerada y grave (ASLN) [82]. De manera similar, la biocanina protegió contra la lesión hepática inducida por LPS/GalN al activar la vía Nrf2 e inhibir la activación del inflamasoma NLRP3 en ratones BALB/c macho [83]. Además, también se demostró que la mangiferina regula al alza la expresión de Nrf2 y HO-1 de manera dependiente de la dosis e inhibe el NLRP3 hepático inducido por LPS/D-GalN, ASC, caspasa-1, IL-1β y TNF-α. expresión [84].
A pesar de la regulación negativa de NLRP3 por Nrf2, también activa la función del inflamasoma NLRP3 y AIM2. Haitao Wen y sus colegas descubrieron que los macrófagos de ratón Nrf2 âˆ'/âˆ' han mostrado la activación defectuosa del inflamasoma NLRP3 y AIM2, pero no del inflamasoma NLRC4 [85]. Curiosamente, esta observación representa las funciones desconocidas de Nrf2 en el contexto de enfermedades asociadas a la inflamación; por lo tanto, es muy importante seguir estudiando para revelar el mecanismo en el que Nrf2 activa la función del inflamasoma antes de considerarlo como un objetivo terapéutico.
Supresión de la citocina proinflamatoria Transcripción por Nrf2
Una investigación muy reciente basada en resultados de inmunoprecipitación de cromatina (ChIP)-seq y ChIP-qPCR en macrófagos de ratón reveló que Nrf2 se une a las regiones promotoras de citoquinas proinflamatorias como IL-6 e IL-1β e inhibe el reclutamiento de RNA Pol II. Como resultado, RNA Pol II no puede procesar la activación transcripcional de IL-6 e IL-1β que finalmente conduce a la inhibición de la expresión génica. Por primera vez, el grupo de Masayuki Yamamoto reveló el nuevo mecanismo por el cual Nrf2 no solo transactiva sus genes posteriores a través de ARE, sino que también suprime la activación transcripcional de genes específicos con o sin ARE mediante la inhibición del reclutamiento de RNA Pol II [50].
Diafonía entre vías Nrf2 y NF-ĸB
NF-ĸB es un complejo proteico responsable de la transcripción del ADN que se encuentra en casi todos los tipos de células animales y está involucrado en varios procesos, como la inflamación, la apoptosis, la respuesta inmunitaria, el crecimiento y el desarrollo celular. p65, una proteína Rel de la familia NF-ĸB, tiene un dominio de transactivación mientras que p50 no lo tiene y requiere heterodimerización con proteína Rel para activar la transcripción. Durante el estrés oxidativo, la quinasa IĸB (IKK) se activa y provoca la fosforilación de IĸB, lo que da como resultado la liberación y translocación nuclear de NF-ĸB. NF-ĸB provoca la transcripción de mediadores proinflamatorios como IL-6, TNF-α, iNOS, IL-1 y COX-2 de adhesión intracelular.
La regulación anormal de NF-ĸB se ha relacionado con la artritis reumatoide, el asma, la enfermedad inflamatoria intestinal y la gastritis inducida por infección por Helicobacter pylori [86]. Actualmente se considera que la actividad de NF-kB influye en la vía de señalización de Keapl/Nrf2/ARE principalmente en tres aspectos: primero, Keap1 degrada IKKβ a través de la ubiquitinación, lo que inhibe la actividad de NF-ĸB [87]. En segundo lugar, el proceso inflamatorio induce mediadores inflamatorios como COX2 derivados de la ciclopentenona prostaglandina 15d-PGJ2, un electrófilo fuerte que reacciona con Keap1 y activa Nrf2, iniciando así la transcripción génica con inhibición simultánea de la actividad de NF-kB [58], [88] ( Figura 3 A, B). En tercer lugar, NF-ĸB puede combinarse con el competitivo coactivador transcripcional CBP de Nrf2 [89], [90] (Fig. 3 C, D).
Se supone que las vías de señalización de Nrf2 y NF-ĸB interactúan para controlar la transcripción o la función de las proteínas diana aguas abajo. Para justificar esta suposición, muchos ejemplos muestran que la activación e inhibición directa o indirecta se produce entre los miembros de las vías Nrf2 y NF-ĸB (Fig. 4). En respuesta a LPS, la eliminación de Nrf2 aumenta significativamente la actividad transcripcional de NF-ĸB y la transcripción de genes dependientes de NF-ĸB, lo que demuestra que Nrf2 impide la actividad de NF-ĸB [60], [91]. Además, el aumento de la expresión de HO-2 aguas abajo dependiente de Nrf1 inhibe la actividad de NF-ĸB. Cuando las células de cáncer de próstata se exponen brevemente a α-
La activación de la vía de señalización Nrf2 desempeña un papel importante en la expresión de enzimas y genes involucrados en la desintoxicación de oxidantes reactivos al mejorar la capacidad antioxidante de las células en el cuerpo humano. Si bien muchos estudios de investigación están disponibles en la actualidad, los mecanismos reguladores en la activación de Nrf2 no se comprenden completamente. También se ha encontrado un posible papel de la vía de señalización Nrf2 en el tratamiento de la inflamación.
Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight
Papel de Nrf2 en Inflamatoria Diseases
Los estudios in vivo han demostrado que Nrf2 juega un papel importante en las enfermedades inflamatorias que afectan a diferentes sistemas; estos incluyen gastritis, colitis, artritis, neumonía, daño hepático, enfermedad cardiovascular, enfermedad neurodegenerativa y daño cerebral. En estos estudios, los animales Nrf2âˆ'/âˆ' mostraron síntomas más graves de inflamación y daño tisular que los animales WT. Por lo tanto, se cree que la vía de señalización Nrf2 tiene un efecto protector en enfermedades inflamatorias. La instalación intratraqueal de elastasa pancreática porcina induce enfermedad pulmonar obstructiva crónica, particularmente enfisema. Los ratones deficientes en Nrf2 son altamente susceptibles a
Investigación sobre medicamentos antiinflamatorios dependientes de Nrf2
En resumen, hemos discutido experimentos que muestran que la vía de la señal Nrf2 desempeña un papel regulador en muchas áreas de la inflamación, por lo que los agentes antiinflamatorios dependientes de Nrf2 son importantes para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
Las plantas han sido fuentes extraordinariamente ricas de compuestos que activan el factor de transcripción Nrf2, lo que lleva a la regulación positiva de los genes citoprotectores. Recientemente, se realizaron varios estudios para investigar los efectos de diferentes agentes antiinflamatorios, principalmente de origen vegetal. Por ejemplo, la curcumina es el ingrediente activo de la cúrcuma y también se encuentra en pequeñas cantidades en el jengibre; los isotiocianatos, específicamente los fenilisotiocianatos provienen de brócoli, apio y otras verduras; y las antocianinas son de bayas y uvas [124]. Los estudios han demostrado que todos estos agentes no solo son buenos antioxidantes sino que también tienen potentes efectos antiinflamatorios a través de la inducción Nrf2 [125], [126]. Por lo tanto, el desarrollo de nuevos activadores antiinflamatorios Nrf2 a partir de extracto de planta ha atraído mucho interés en la investigación médica.
En los últimos años, se han realizado muchos experimentos con animales para confirmar las acciones de estos compuestos. El artesunato se usa principalmente para la malaria grave, la malaria cerebral y las enfermedades reumáticas autoinmunes; también es eficaz en la lesión pulmonar séptica. El artesunato activa la expresión de Nrf2 y HO-1, y esta última reduce la entrada de citoquinas proinflamatorias y leucocitos en el tejido para prevenir la inflamación [127]. Se cree que la isovitexina, extraída de las cáscaras del arroz Oryza sativa, tiene propiedades antiinflamatorias y antioxidantes; juega un papel protector contra la lesión pulmonar aguda inducida por LPS al activar la vía Nrf2/HO-1 e inhibir MAPK y NF-ĸB [128]. Fimasartán, un bloqueador de los receptores de angiotensina II recientemente popular que actúa sobre el sistema renina-angiotensina, reduce la presión arterial; el uso de fimasartán para tratar ratones con obstrucción ureteral unilateral inducida quirúrgicamente reduce el estrés oxidativo, la inflamación y la fibrosis mediante la regulación positiva de Nrf2 y la vía antioxidante y la inhibición de RAS y MAPK [129]. La sappanona se distribuye ampliamente en el sudeste asiático, donde se usa como medicamento contra la influenza, antialérgico y neuroprotector; activa Nrf2 e inhibe NF-ĸB, por lo que puede ser beneficioso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con Nrf2 y/o NF-ĸB [130]. La bixina extraída de las semillas de Bixin orellana se usa para enfermedades infecciosas e inflamatorias en México y Sudamérica; disminuye los mediadores inflamatorios, la fuga capilar alveolar y el daño oxidativo de una manera dependiente de Nrf2 para aliviar la lesión pulmonar inducida por la ventilación y restaurar la morfología pulmonar normal [131]. Otros compuestos vegetales, como el galato de epigalocatequina, el sulforafano, el resveratrol, el licopeno y el extracto de té verde, tienen efectos terapéuticos sobre las enfermedades inflamatorias a través de la vía de señalización Nrf2 [132], [133], [134]. Recientemente, se informó que otro fitoquímico, el eriodictiol, que está presente en los cítricos, tiene efectos antiinflamatorios y antioxidantes en la lesión renal inducida por cisplatino y la lesión pulmonar aguda inducida por sepsis al regular Nrf2, inhibir NF-ĸB e inhibir la expresión de citoquinas en macrófagos [135], [136]. Sin embargo, numerosos fitoquímicos son muy prometedores para la prevención y el tratamiento de varias enfermedades humanas y algunos ya han entrado en la etapa de ensayos clínicos (Tabla 2).
Estos compuestos de plantas activan la ruta de señalización de Nrf2 principalmente en forma de materiales electrofílicos que modifican los residuos de cisteína de Keap1, lo que lleva a la unión de Nrf2 nuclear libre con el ARE, dando como resultado la activación de la transcripción del gen correspondiente.
El sulforafano y sus efectos sobre el cáncer, la mortalidad, el envejecimiento, el cerebro y el comportamiento, las enfermedades cardíacas y más
Los isotiocianatos son algunos de los compuestos vegetales más importantes que puede obtener en su dieta. En esto
Secciones clave:
- 00: 01: 14 - Cáncer y mortalidad
- 00: 19: 04 - Envejecimiento
- 00: 26: 30 - Cerebro y comportamiento
- 00: 38: 06 - Resumen final
- 00: 40: 27 - Dosis
Línea de tiempo completa:
- 00: 00: 34 - Introducción de sulforafano, un enfoque importante del video.
- 00: 01: 14 - Consumo de vegetales crucíferos y reducciones en la mortalidad por todas las causas.
- 00: 02: 12 - Riesgo de cáncer de próstata.
- 00: 02: 23 - Riesgo de cáncer de vejiga.
- 00: 02: 34 - El cáncer de pulmón en riesgo de los fumadores.
- 00: 02: 48 - Riesgo de cáncer de mama.
- 00: 03: 13 - Hipotético: ¿qué sucede si ya tiene cáncer? (intervencionista)
- 00:03:35 - Mecanismo de conducción plausible
el cancer y datos asociativos de mortalidad. - 00: 04: 38 - Sulforafano y cáncer.
- 00:05:32 - Evidencia animal que muestra
fuerte Efecto del extracto de brote brócoli en el desarrollo de tumores de vejiga en ratas. - 00: 06: 06 - Efecto de la suplementación directa de sulforafano en pacientes con cáncer de próstata.
- 00: 07: 09 - Bioacumulación de metabolitos de isotiocianato en el tejido mamario real.
- 00: 08: 32 - Inhibición de las células madre del cáncer de mama.
- 00: 08: 53 - Lección de historia: Brassicas se establecieron con propiedades de salud incluso en la antigua Roma.
- 00: 09: 16 - Capacidad de sulforafano para mejorar la excreción de carcinógenos (benceno, acroleína).
- 00: 09: 51 - NRF2 como un interruptor genético a través de elementos de respuesta antioxidante.
- 00: 10: 10: cómo la activación de NRF2 mejora la excreción de carcinógenos a través de los conjugados de glutatión-S.
- 00: 10: 34 - Las coles de Bruselas aumentan la glutatión-S-transferasa y reducen el daño al ADN.
- 00: 11: 20 - La bebida de brotes de brócoli aumenta la excreción de benceno en un 61%.
- 00: 13: 31 - El homogeneizado de brotes de brócoli aumenta las enzimas antioxidantes en las vías respiratorias superiores.
- 00: 15: 45 - Consumo de vegetales crucíferos y mortalidad por enfermedades del corazón.
- 00: 16: 55 - El brote en polvo de brócoli mejora los lípidos en la sangre y el riesgo general de enfermedad cardíaca en los diabéticos tipo 2.
- 00:19:04 - Comienzo de
envejecimiento . - 00:19:21 - La dieta enriquecida con sulforafano mejora
esperanza de vida de escarabajos de 15 a 30% (en ciertas condiciones). - 00: 20: 34 - Importancia de la inflamación baja para la longevidad.
- 00: 22: 05 - Las verduras crucíferas y el brote de brócoli en polvo parecen reducir una amplia variedad de marcadores inflamatorios en los humanos.
- 00: 23: 40 - Resumen del medio video: cáncer, envejecimiento, secciones
- 00: 24: 14: los estudios con ratones sugieren que el sulforafano podría mejorar la función inmunológica adaptativa en la vejez.
- 00:25:18 - El sulforafano mejoró el crecimiento del cabello en un modelo de ratón con calvicie.
Imagen en 00: 26: 10. - 00: 26: 30 - Inicio del cerebro y sección de comportamiento.
- 00: 27: 18 - Efecto del extracto de brotes de brócoli en el autismo.
- 00: 27: 48 - Efecto de la glucorafanina sobre la esquizofrenia.
- 00: 28: 17 - Inicio de la discusión sobre la depresión (mecanismo plausible y estudios).
- 00:31:21 - Un estudio con ratones utilizando 10 modelos diferentes de depresión inducida por estrés muestra que el sulforafano es igualmente efectivo como la fluoxetina (
prozac ). - 00: 32: 00 - El estudio muestra que la ingesta directa de glucorafanina en ratones es igualmente efectiva para prevenir la depresión por el modelo de estrés por derrota social.
- 00: 33: 01 - Inicio de la sección de neurodegeneración.
- 00: 33: 30 - Sulforafano y enfermedad de Alzheimer.
- 00: 33: 44 - Sulforaphane y enfermedad de Parkinson.
- 00: 33: 51 - Sulforaphane y la enfermedad de Hungtington.
- 00: 34: 13 - Sulforaphane aumenta las proteínas de choque térmico.
- 00: 34: 43 - Inicio de la sección de lesión cerebral traumática.
- 00: 35: 01 - Sulforaphane inyectado inmediatamente después de un TBI mejora la memoria (estudio en ratones).
- 00: 35: 55 - Sulforafano y plasticidad neuronal.
- 00:36:32 - El sulforafano mejora el aprendizaje en
modelo de la diabetes tipo II en ratones. - 00:37:19 - Sulforafano y
duchenne distrofia muscular. - 00: 37: 44 - Inhibición de la miostatina en células satélite de músculo (in vitro).
- 00: 38: 06 - Resumen de video tardío: mortalidad y cáncer, daño en el ADN, estrés oxidativo e inflamación, excreción de benceno, enfermedad cardiovascular, diabetes tipo II, efectos en el cerebro (depresión, autismo, esquizofrenia, neurodegeneración), NRF2.
- 00: 40: 27 - Reflexiones sobre cómo calcular una dosis de brotes de brócoli o sulforafano.
- 00: 41: 01 - Anécdotas sobre la brotación en el hogar.
- 00: 43: 14 - En temperaturas de cocción y actividad de sulforafano.
- 00: 43: 45 - Conversión de las bacterias intestinales del sulforafano a partir de glucorafanina.
- 00: 44: 24 - Los suplementos funcionan mejor cuando se combinan con la mirosinasa activa de vegetales.
- 00: 44: 56 - Técnicas de cocción y verduras crucíferas.
- 00: 46: 06 - Isotiocianatos como goitrógenos.
Conclusiones
Actualmente, mucha investigación se ha centrado en el papel de la vía de señalización Nrf2/Keap1/ARE en la inflamación. Entre las enzimas reguladas al alza por Nrf2, HO-1 es una de las enzimas representativas de respuesta al estrés. HO-1 tiene propiedades antiinflamatorias y antioxidantes prominentes. En general, la vía de señalización de Nrf2 también regula negativamente la producción de citoquinas, factores de liberación de quimioquinas, MMP y otros mediadores inflamatorios COX-2 e iNOS, que afectan directa o indirectamente las vías relevantes de NF-kB y MAPK y otras redes que controlan la inflamación. Se sugiere que las vías de señalización de Nrf2 y NF-ĸB interactúen para regular la transcripción o la función de las proteínas diana aguas abajo. La supresión o inactivación de la actividad transcripcional mediada por NF-ĸB a través de Nrf2 probablemente ocurre en la fase temprana de la inflamación, ya que NF-ĸB regula la síntesis de novo de una serie de mediadores proinflamatorios. Sin embargo, todavía existen algunas limitaciones en la investigación, como si existen conexiones entre Nrf2 y otras vías de señalización como JAK/STAT, la importancia de los actuales activadores de Nrf2 derivados de fuentes vegetales naturales en la inflamación y cómo mejorar la actividad biológica. y mejorar la focalización de estos compuestos. Estos requieren una mayor validación experimental.
Además, la ruta de señalización de Nrf2 puede regular> 600 genes [163], de los cuales> 200 codifica proteínas citoprotectoras [164] que también están asociadas con inflamación, cáncer, enfermedades neurodegenerativas y otras enfermedades importantes [165]. Cada vez hay más evidencias que sugieren que la vía de señalización de Nrf2 está desregulada en muchos tipos de cáncer, lo que resulta en una expresión aberrante de la batería de genes dependientes de Nrf2. Además, la inflamación juega un papel importante en la oxidación.
AGRADECIMIENTOS
Sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443916302861#t0005
En conclusión, Nrf2 detecta los niveles de estrés oxidativo en el cuerpo humano y, en última instancia, ayuda a promover la regulación de enzimas y genes antioxidantes y desintoxicantes. Debido a que la inflamación crónica causada por el aumento de los niveles de estrés oxidativo se ha asociado con enfermedades neurodegenerativas, Nrf2 puede jugar un papel esencial en el tratamiento de problemas de salud como la enfermedad de Alzheimer, entre otros. El alcance de nuestra información se limita a problemas quiroprácticos y de salud espinal. Para discutir el tema, no dude en preguntar al Dr. Jiménez o comuníquese con nosotros al 915-850-0900 .
Comisariada por el Dr. Alex Jiménez
Remitido desde: Sciencedirect.com
Discusión del tema adicional: Aliviar el dolor de rodilla sin cirugía
El dolor de rodilla es un síntoma bien conocido que puede ocurrir debido a una variedad de lesiones y / o afecciones de la rodilla, que incluyen lesiones deportivas. La rodilla es una de las articulaciones más complejas del cuerpo humano, ya que está formada por la intersección de cuatro huesos, cuatro ligamentos, varios tendones, dos meniscos y cartílago. Según la Academia Americana de Médicos de Familia, las causas más comunes de dolor de rodilla incluyen la subluxación patelar, la tendinitis patelar o la rodilla de saltador y la enfermedad de Osgood-Schlatter. Aunque el dolor de rodilla es más probable que ocurra en personas mayores de 60 años, el dolor de rodilla también puede ocurrir en niños y adolescentes. El dolor de rodilla puede tratarse en casa siguiendo los métodos RICE, sin embargo, las lesiones graves de rodilla pueden requerir atención médica inmediata, incluida la atención quiropráctica.
EXTRA EXTRA | TEMA IMPORTANTE: El Paso, TX Quiropráctico
***
Publicar descargos de responsabilidad
Alcance de la práctica profesional *
La información aquí contenida en "Vía de señalización de Nrf2: roles fundamentales en la inflamación" no pretende reemplazar una relación personal con un profesional de la salud calificado o un médico con licencia y no es un consejo médico. Lo alentamos a que tome decisiones de atención médica basadas en su investigación y asociación con un profesional de la salud calificado.
Información del blog y debates sobre el alcance
Nuestro alcance informativo se limita a la quiropráctica, musculoesquelética, medicina física, bienestar, contribuyendo etiológico alteraciones viscerosomáticas dentro de las presentaciones clínicas, la dinámica clínica del reflejo somatovisceral asociado, los complejos de subluxación, los problemas de salud delicados y/o los artículos, temas y debates de medicina funcional.
Brindamos y presentamos colaboración clínica con especialistas de diversas disciplinas. Cada especialista se rige por su ámbito de práctica profesional y su jurisdicción de licencia. Utilizamos protocolos funcionales de salud y bienestar para tratar y apoyar la atención de lesiones o trastornos del sistema musculoesquelético.
Nuestros videos, publicaciones, temas, asuntos e ideas cubren cuestiones clínicas, problemas y temas que se relacionan y respaldan directa o indirectamente nuestro ámbito de práctica clínica.*
Nuestra oficina ha intentado razonablemente proporcionar citas de apoyo y ha identificado el estudio o los estudios de investigación relevantes que respaldan nuestras publicaciones. Proporcionamos copias de los estudios de investigación de respaldo disponibles para las juntas reguladoras y el público a pedido.
Entendemos que cubrimos asuntos que requieren una explicación adicional de cómo puede ayudar en un plan de atención o protocolo de tratamiento en particular; por lo tanto, para discutir más a fondo el tema anterior, no dude en preguntar Dr. Alex Jiménez, DC, o póngase en contacto con nosotros en 915-850-0900.
Estamos aquí para ayudarlo a usted y a su familia.
Bendiciones
El Dr. Alex Jimenez corriente continua MSACP, enfermero*, CCCT, IFMCP*, CIFM*, ATN*
email: coach@elpasomedicinafuncional.com
Licenciado como Doctor en Quiropráctica (DC) en Texas & New Mexico*
Número de licencia de Texas DC TX5807, Nuevo México DC Número de licencia NM-DC2182
Licenciada como Enfermera Registrada (RN*) en Florida
Licencia de Florida N.° de licencia de RN RN9617241 (Control No. 3558029)
Estado compacto: Licencia multiestatal: Autorizado para ejercer en 40 Estados*
Matriculado actualmente: ICHS: MSN* FNP (Programa de enfermera practicante familiar)
Dr. Alex Jiménez DC, MSACP, RN* CIFM*, IFMCP*, ATN*, CCST
Mi tarjeta de presentación digital
Los comentarios están cerrados.