Los trastornos neurodegenerativos están en aumento en todo el mundo. Solo en los EE. UU. Casi 5.4 millones de personas padecen la enfermedad de Alzheimer, mientras que aproximadamente 500,000 padece la enfermedad de Parkinson. A medida que la población estadounidense envejece, es probable que estas cifras aumenten. Una gran proporción de individuos tiene experiencia directa con trastornos neurodegenerativos por sí solos o a través de sus seres queridos. Los trastornos cerebrales como Parkinson, Huntington o Alzheimer tienen algunas de las máximas cargas de enfermedad.
La carga de enfermedad, según la Organización Mundial de la Salud, o OMS, caracteriza la cantidad de años saludables que están influenciados por la discapacidad. Los trastornos neurodegenerativos son más pesados porque no solo afectan a la persona, sino que también tienen un enorme efecto financiero, emocional y físico en los hogares. Se ha calculado que la carga de la enfermedad para los trastornos neurodegenerativos es más significativa que la de los cánceres. A medida que la investigación científica se expande en el ámbito de la marihuana medicinal, y sus diversos elementos beneficiosos, comienza a haber una gran emoción en torno a las posibilidades de tratamiento de las dolencias neurodegenerativas con CBD o cannabidiol, aceite.
Los estudios de investigación sobre el CDB para enfermedades neurodegenerativas, que incluyen Huntington, Parkinson y Alzheimer, parecen ser abrumadoramente positivos. No solo CBD, o cannabidiol, el tratamiento se dirige a algunos de los síntomas más dolorosos de estas enfermedades, pero el CBD también parece indicar poco o ningún riesgo de efectos secundarios. Para muchas personas que manejan sus síntomas, CBD está ofreciendo un rayo de esperanza para una variedad de enfermedades neurológicas progresivamente severas. El propósito del siguiente artículo es demostrar y discutir los efectos del cannabidiol para el tratamiento y la prevención de trastornos neurodegenerativos.
El cannabidiol (CBD) es un fitocannabinoide con propiedades terapéuticas para numerosos trastornos ejercidas a través de mecanismos moleculares que aún no se han identificado por completo. El CBD actúa en algunos modelos experimentales como agente antiinflamatorio, anticonvulsivo, antioxidante, antiemético, ansiolítico y antipsicótico, por lo que es un medicamento potencial para el tratamiento de la neuroinflamación, epilepsia, daño oxidativo, vómitos y náuseas, ansiedad y esquizofrenia, respectivamente. El potencial neuroprotector del CBD, basado en la combinación de sus propiedades antiinflamatorias y antioxidantes, es de particular interés y actualmente se encuentra bajo intensa investigación preclínica en numerosos trastornos neurodegenerativos. De hecho, el CBD combinado con Δ9-tetrahidrocannabinol ya está bajo evaluación clínica en pacientes con la enfermedad de Huntington para determinar su potencial como terapia modificadora de la enfermedad. Las propiedades neuroprotectoras del CBD no parecen ser ejercidas por la activación de objetivos clave dentro del sistema endocannabinoide para los cannabinoides derivados de plantas como el Δ9-tetrahidrocannabinol, es decir, los receptores CB1 y CB2, ya que el CBD tiene una actividad insignificante en estos receptores cannabinoides, aunque se ha documentado cierta actividad en el receptor CB2 en condiciones patológicas específicas (es decir, daño del cerebro inmaduro). Dentro del sistema endocannabinoide, se ha demostrado que el CBD tiene un efecto inhibitorio sobre la inactivación de los endocannabinoides (es decir, la inhibición de la enzima FAAH), lo que mejora la acción de estas moléculas endógenas sobre los receptores de cannabinoides, lo que también se observa en ciertas condiciones patológicas. El CBD actúa no solo a través del sistema endocannabinoide, sino que también provoca la activación directa o indirecta de los receptores metabotrópicos de la serotonina o la adenosina, y puede dirigirse a los receptores nucleares de la familia PPAR y también a los canales iónicos.
Palabras clave: cannabidiol, sistema de señalización cannabinoide, enfermedad de Huntington, isquemia neonatal, neuroprotección, enfermedad de Parkinson
El cannabidiol (CBD) es uno de los componentes cannabinoides clave de la planta Cannabis sativa en el que puede representar hasta 40% de extractos de cannabis [1]. Sin embargo, a diferencia del Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC), el principal cannabinoide psicoactivo de origen vegetal, que combina propiedades terapéuticas con algunos efectos adversos importantes, el CBD no es psicoactivo (no activa los receptores CB1 [2]) , es bien tolerado y exhibe un amplio espectro de propiedades terapéuticas [3]. Incluso, combinado con el Δ9-THC en el medicamento a base de cannabis Sativex® (GW Pharmaceuticals Ltd, Kent, Reino Unido), el CBD puede mejorar las propiedades beneficiosas del Δ9-THC al tiempo que reduce sus efectos negativos [4]. Con base en esta toxicidad relativamente baja, el CBD se ha estudiado, incluso a nivel clínico, solo o combinado con otros fitocannabinoides, para determinar su eficacia terapéutica en diferentes sistemas nerviosos centrales (SNC) y trastornos periféricos [3]. En el SNC, se ha informado que el CBD tiene propiedades antiinflamatorias, por lo que es útil para los trastornos neuroinflamatorios [5], incluida la esclerosis múltiple, para la cual el CBD combinado con Δ9-THC (Sativex®) se autorizó recientemente como un síntoma. agente de alivio para el tratamiento de la espasticidad y el dolor [6]. En base a sus propiedades anticonvulsivas, el CBD se ha propuesto para el tratamiento de la epilepsia [7–9], y también para el tratamiento de los trastornos del sueño en función de su capacidad para inducir el sueño [10]. El CBD también es antiemético, como lo son la mayoría de los agonistas cannabinoides, pero sus efectos son independientes de los receptores CB1 y posiblemente estén relacionados con su capacidad para modular la transmisión de la serotonina (ver [11] y más adelante). El CBD tiene propiedades antitumorales que explican su potencial contra varios tipos de cáncer [12, 13]. Además, el CBD ha mostrado recientemente un perfil interesante para los trastornos psiquiátricos, por ejemplo, puede servir como antipsicótico y ser un compuesto prometedor para el tratamiento de la esquizofrenia [14-17], pero también tiene potencial como ansiolítico [18] y antidepresivo [19], por lo que también es eficaz para otros trastornos psiquiátricos. Por último, en base a la combinación de sus propiedades antiinflamatorias y antioxidantes, se ha demostrado que el CBD tiene un perfil neuroprotector interesante, como lo indican los resultados obtenidos a través de una intensa investigación preclínica sobre numerosos trastornos neurodegenerativos, en particular los tres trastornos abordados en esta revisión. , isquemia neonatal (CBD solo) [20], enfermedad de Huntington (HD) (CBD combinado con Δ9-THC como en Sativex®) [21–23] o enfermedad de Parkinson (EP) (CBD probablemente combinado con el fitocannabinoide Î ”9-tetrahidrocannabivarina, Δ9-THCV) [24, 25], trabajo que recientemente ha progresado al área clínica en algunos casos específicos [26]. El potencial neuroprotector del CBD para el tratamiento de otros trastornos neurodegenerativos, por ejemplo La enfermedad de Alzheimer, los accidentes cerebrovasculares y la esclerosis múltiple también se han investigado en estudios que han arrojado algunos resultados positivos [27-33].
Las propiedades terapéuticas del CBD no parecen ejercerse mediante la activación de objetivos clave dentro del sistema endocannabinoide para los cannabinoides derivados de plantas como el Δ9-THC, es decir, los receptores CB1 y CB2. En general, el CBD tiene una actividad insignificante en estos receptores de cannabinoides [2], por lo que generalmente se ha asumido que la mayoría de sus efectos farmacológicos no son de naturaleza farmacodinámica a priori y están relacionados con la activación de vías de señalización específicas, sino que están relacionados con sus propiedades químicas innatas. , en particular con la presencia de dos grupos hidroxilo (ver más abajo) que le permite al CBD tener una importante acción antioxidante [2]. Sin embargo, en ciertas condiciones patológicas (es decir, daño del cerebro inmaduro), el CBD ha mostrado cierta actividad en el receptor CB2 ejercida directamente ([20], consulte también la Tabla 1) o indirectamente a través de un efecto inhibidor sobre los mecanismos de inactivación (es decir, transportador, enzima FAAH) de los endocannabinoides [34, 35], potenciando la acción de estas moléculas endógenas en el receptor CB2 pero también en el CB1 y en otros receptores de endocannabinoides, es decir, los receptores TRPV1 [35] y TRPV2 [36].
Sin embargo, el perfil antioxidante del CBD, así como los pocos efectos que ejerce a través de objetivos dentro del sistema endocannabinoide en ciertas condiciones fisiopatológicas, no pueden explicar por completo todos los muchos efectos farmacológicos del CBD, lo que genera la necesidad de buscar posibles objetivos para este fitocannabinoide fuera del sistema endocannabinoide. De hecho, ya existe evidencia de que el CBD puede afectar los receptores de serotonina (es decir, 5HT1A) [18, 19, 28], la captación de adenosina [37], los receptores nucleares de la familia PPAR (es decir, PPAR-γ) [38, 39] y muchos otros objetivos farmacológicos (consulte la Tabla 1, incluidas las referencias [40–56]). En parte, esta información deriva de numerosos estudios dirigidos a identificar las acciones farmacológicas que produce el CBD in vitro. Se ha descubierto que este fitocannabinoide muestra una amplia gama de acciones in vitro, algunas en concentraciones en el rango submicromolar y otras en concentraciones entre 1 y 10 µm o superiores a 10 µm. Sus objetivos farmacológicos incluyen una serie de receptores, canales iónicos, enzimas y procesos de captación celular (resumidos en la Tabla 1). También hay evidencia de que el CBD puede inhibir las corrientes rectificadoras retardadas de K+ y Ca2+ tipo L y la migración evocada de neutrófilos humanos, activar la migración de células microgliales basales y aumentar la fluidez de la membrana, todo en concentraciones submicromolares, y que en concentraciones entre 1 y 10 µm puede inhibir la proliferación de queratinocitos humanos y de ciertas células cancerosas (revisado en [44]). En concentraciones entre 1 y 10 µm, también se ha informado que el CBD es neuroprotector, reduce los signos de estrés oxidativo, modula la liberación de citoquinas y aumenta la liberación de calcio de las reservas intracelulares neuronales y gliales (revisado en [44]), y en 15 µM para inducir la expresión de ARNm de varias fosfatasas en células de cáncer de próstata y colon [57].
Como se discutirá en la siguiente sección, la cuestión de cuál de estas muchas acciones contribuye más a los efectos beneficiosos que el CBD muestra in vivo en modelos animales de trastornos neurodegenerativos como la EP y la EH aún debe investigarse a fondo. También queda por explorar la posibilidad de que el CBD pueda mejorar los signos y síntomas de tales trastornos y otros (es decir, trastornos psiquiátricos), al menos en parte, al potenciar la activación de los receptores 5-HT1A por la serotonina liberada endógenamente. Por lo tanto, aunque el CBD solo activa el receptor 5-HT1A en concentraciones superiores a 10 µm (Tabla 1), puede, en una concentración mucho más baja de 100 nm, mejorar la capacidad del agonista del receptor 5-HT1A, 8-hidroxi-2-( di-n-propilamino)tetralina para estimular la unión de [35S]-GTPγS a las membranas del tronco cerebral de rata [58]. Además, hay evidencia, en primer lugar, de que la activación de los receptores 5-HT1A puede mejorar síntomas específicos en la EP [59, 60] y, en segundo lugar, de que los efectos beneficiosos mostrados por el CBD in vivo en modelos animales de lesión isquémica [27, 28], encefalopatía hepática [61], la ansiedad, el estrés y el pánico [18, 62–64], la depresión [19], el dolor [65] y las náuseas y los vómitos [66] están todos mediados por una mayor activación del receptor 5-HT1A. Es importante destacar que se ha descubierto que la curva dosis-respuesta del CBD para la producción de sus efectos en varios de estos modelos tiene forma de campana [19, 28, 62, 65, 67, 68]. Esta es una observación importante ya que refuerza la hipótesis de que el CBD puede actuar in vivo para potenciar la activación de los receptores 5-HT5A inducida por 1-HT. Por lo tanto, la curva de concentración-respuesta del CBD por su mejora de la estimulación inducida por 8-hidroxi-2-(di-n-propilamino)tetralina de la unión de [35S]-GTPγS a las membranas del tronco cerebral de la rata también tiene forma de campana [58] .
A diferencia de las propiedades neuroprotectoras de los agonistas del receptor cannabinoide [69, 70], las del CBD no parecen ser atribuibles al control de la excitotoxicidad a través de la activación de los receptores CB1 y / o al control de la toxicidad microglial mediante la activación de CB2 receptores. Por lo tanto, excepto en modelos preclínicos de isquemia neonatal (ver más abajo y [20]), se ha encontrado que el CBD no muestra ningún signo de activación de los receptores CB1 o CB2 y, sin embargo, no es menos activo que los agonistas de los receptores de cannabinoides contra el daño cerebral producido por diferentes tipos de agresiones citotóxicas ([71–75], revisado en [76]). ¿Cuáles son entonces los mecanismos independientes del receptor cannabinoide por los cuales el CBD actúa como un agente neuroprotector? Encontrar la respuesta correcta a esta pregunta no es fácil, aunque los datos obtenidos en numerosas investigaciones sobre diferentes condiciones patológicas asociadas con daño cerebral indican que el CBD normaliza la homeostasis del glutamato [71, 72], reduce el estrés oxidativo [73, 77] y atenúa la activación glial y la aparición de eventos inflamatorios locales [74, 78]. Además, un estudio reciente de Juknat et al. [79] ha demostrado fuertemente la existencia de diferencias notables en los genes que fueron alterados por el CBD (no activo en los receptores CB1 o CB2) y aquellos alterados por el β-9-THC (activo en ambos receptores) en condiciones inflamatorias en un modelo in vitro. Estos autores encontraron una mayor influencia del CBD en los genes controlados por factores nucleares conocidos por su participación en la regulación de las respuestas al estrés (incluido el estrés oxidativo) y la inflamación [79]. Esto concuerda con la idea de que puede haber dos procesos clave subyacentes a los efectos neuroprotectores del CBD. El primer y más clásico mecanismo es la capacidad del CBD para restablecer el equilibrio normal entre los eventos oxidativos y los mecanismos endógenos antioxidantes [69] que con frecuencia se interrumpe en los trastornos neurodegenerativos, lo que mejora la supervivencia neuronal. Como se ha mencionado anteriormente [73, 77], esta capacidad parece ser inherente a CBD y compuestos estructuralmente similares, es decir, Δ9-THC, cannabinol, nabilona, levonantradol y dexanabinol, ya que dependería de las propiedades antioxidantes innatas de estos compuestos y sería independiente del receptor de cannabinoides. Alternativamente, o además, el efecto antioxidante del CBD puede involucrar mecanismos intracelulares que mejoran la capacidad de las enzimas antioxidantes endógenas para controlar el estrés oxidativo, en particular la señalización desencadenada por el factor factor de transcripción factor nuclear: factor 2 relacionado con 2 eritroide (nrf-2), como se ha encontrado en el caso de otros antioxidantes clásicos. De acuerdo con esta idea, el CBD puede unirse a un objetivo intracelular capaz de regular este factor de transcripción que desempeña un papel importante en el control de elementos de respuesta antioxidante ubicados en genes que codifican diferentes enzimas antioxidantes de la llamada fase II -respuesta de antioxidante (ver el mecanismo propuesto en la figura 1).
El segundo mecanismo clave del CBD como compuesto neuroprotector implica su actividad antiinflamatoria que se ejerce por mecanismos distintos a la activación de los receptores CB2, la vía canónica para los efectos antiinflamatorios de la mayoría de los agonistas cannabinoides [70]. Los efectos antiinflamatorios del CBD se han relacionado con el control de la migración de las células microgliales [80] y la toxicidad que ejercen estas células, es decir, la producción de mediadores proinflamatorios [81], de forma similar en el caso de los compuestos cannabinoides dirigidos al receptor CB2 [ 70]. Sin embargo, un elemento clave en este efecto del CBD es el control inhibidor de la actividad de señalización de NFκB y el control de aquellos genes regulados por este factor de transcripción (es decir, iNOS) [31, 81]. Este control inhibidor de la señalización de NFβB puede ejercerse al reducir la fosforilación de quinasas específicas (es decir, p38 MAP quinasa) involucradas en el control de este factor de transcripción y al prevenir su translocación al núcleo para inducir la expresión de genes proinflamatorios [31] . Sin embargo, recientemente se ha propuesto que el CBD puede unirse a los receptores nucleares de la familia PPAR, en particular, los PPAR-γ[38, 39] (Tabla 1) y es bien sabido que estos receptores antagonizan la acción de NFβB, reduciendo la expresión de enzimas proinflamatorias (es decir, iNOS, COX-2), citoquinas proinflamatorias y metaloproteasas, efectos provocados por diferentes cannabinoides, incluido el CBD (revisado en [9, 39]). Por lo tanto, bien podría ser que el CBD pueda producir sus efectos antiinflamatorios mediante la activación de estos receptores nucleares y la regulación de sus señales aguas abajo, aunque varios aspectos de este mecanismo están pendientes de más investigación y confirmación (consulte el mecanismo propuesto en la Figura 1).
Otros mecanismos propuestos para los efectos neuroprotectores del CBD incluyen: (i) la contribución de los receptores 5HT1A, por ejemplo, en el accidente cerebrovascular [27, 28], (ii) la inhibición de la captación de adenosina [37], por ejemplo, en la isquemia neonatal ([20], ver más abajo) y (iii) vías de señalización específicas (por ejemplo, señalización de WNT/β-catenina) que desempeñan un papel en la activación de GSK-3β inducida por β-amiloide y la hiperfosforilación de tau en la enfermedad de Alzheimer [82].
Aunque las propiedades neuroprotectoras del CBD ya se han examinado en numerosos trastornos neurodegenerativos agudos o crónicos, aquí abordaremos solo tres trastornos, es decir, isquemia neonatal, HD y PD, en los que se requiere una evaluación clínica del CBD, como monoterapia o en combinación con otros fitocannabinoides. , ya está en progreso o puede desarrollarse pronto. El CBD ha demostrado efectos significativos en modelos preclínicos de estos tres trastornos, pero, en algunos casos, su combinación con otros fitocannabinoides (es decir, Δ9-THC para HD, Δ9-THCV para PD) reveló algunas sinergias interesantes que pueden ser extremadamente útil a nivel clínico.
El daño cerebral por hipoxia-isquemia (HI) afecta al 0.3% de los sujetos mayores de 65 años en los países desarrollados, lo que provoca más de 150 000 muertes por año en los EE. UU. (para una revisión, consulte [83]). Aunque menos prevalente, el daño cerebral hipóxico-isquémico del recién nacido (NHIBD, por sus siglas en inglés) también es de gran importancia. Aproximadamente entre el 0.1 y el 0.2 % de los nacidos vivos a término experimentan asfixia perinatal y un tercio de ellos desarrolla un síndrome neurológico grave. Alrededor del 25% de los NHIBD graves conducen a secuelas duraderas y alrededor del 20% a la muerte. La falta de energía durante la isquemia provoca la disfunción de las bombas iónicas en las neuronas, lo que lleva a la acumulación de iones y sustancias excitotóxicas como el glutamato. El consiguiente aumento del contenido de calcio intracelular agrava la disfunción neuronal y activa diferentes enzimas, iniciando diferentes procesos de muerte celular inmediata y programada. Durante la reperfusión postisquémica, la inflamación y el estrés oxidativo agravan y amplifican dichas respuestas, aumentando y propagando el daño neuronal y de células gliales. La excitotoxicidad, la inflamación y el estrés oxidativo juegan, por lo tanto, un papel particularmente relevante en la muerte de células cerebrales inducida por HI en recién nacidos [83].
Desafortunadamente, el resultado terapéutico en NHIBD es aún muy limitado y existe una gran necesidad de nuevas estrategias. Tenemos pruebas sólidas de que el CBD puede ser un buen candidato para ser probado en NHIBD a nivel clínico. Usando cortes del cerebro anterior de ratones recién nacidos sometidos a privación de glucosa y oxígeno, un modelo in vitro conocido de NHIBD, ya hemos informado que el CBD puede reducir el daño necrótico y apoptótico [20]. Este efecto neuroprotector está relacionado con la modulación de la excitotoxicidad, el estrés oxidativo y la inflamación, ya que el CBD normaliza la liberación de glutamato y citoquinas, así como la inducción de iNOS y COX-2 [20]. Sorprendentemente, encontramos que la co-incubación de CBD con el antagonista del receptor CB2 AM-630 abolió todos estos efectos protectores, lo que sugiere que los receptores CB2 están de alguna manera involucrados en los efectos neuroprotectores del CBD en el cerebro inmaduro [20]. Además, los receptores de adenosina, en particular los receptores A2A, también parecen estar implicados en estos efectos neuroprotectores del CBD en el cerebro inmaduro, como lo revela el hecho de que el efecto del CBD en este modelo se eliminó mediante co-incubación con el antagonista del receptor A2A. SCH58261 [20]. El CBD se ha probado más en un modelo in vivo de NHIBD en cerdos recién nacidos, que se parece mucho a la condición humana real. En este modelo, la administración de CBD después del insulto HI también reduce el daño cerebral inmediato al modular el deterioro hemodinámico cerebral y el trastorno metabólico cerebral, y prevenir la aparición de edema y ataques cerebrales. Estos efectos neuroprotectores no solo están libres de efectos secundarios sino que también están asociados con algunos efectos beneficiosos para el corazón, la hemodinámica y la ventilación [84]. Estos efectos protectores restauran el comportamiento neuroconductual en el siguiente 72 h post HI [85].
La EH es un trastorno neurodegenerativo hereditario causado por una mutación en el gen que codifica la proteína huntingtina. La mutación consiste en una expansión repetida triple de CAG traducida en un tracto anormal de poliglutamina en la porción amino terminal de huntingtina, que debido a una ganancia de función se vuelve tóxica para subpoblaciones neuronales estriatales y corticales específicas, aunque una pérdida de función en huntingtina mutante tiene también se ha relacionado con la patogénesis de la EH (ver [86] para revisión). Los síntomas principales incluyen hipercinesia (corea) y déficits cognitivos (ver [87] para revisión). En la actualidad, no existe una farmacoterapia específica para aliviar los síntomas motores y cognitivos y / o detener / retrasar la progresión de la enfermedad en la EH. Por lo tanto, a pesar de que algunos compuestos han producido efectos alentadores en estudios preclínicos (es decir, minociclina, coenzima Q10, ácidos grasos insaturados, inhibidores de histonas desacetilasas) ninguno de los hallazgos obtenidos en estos estudios ha llevado al desarrollo de un medicamento efectivo [88]. Por lo tanto, es importante destacar que, luego de una extensa evaluación preclínica utilizando diferentes modelos experimentales de EH, ahora se están realizando pruebas clínicas con cannabinoides, y esto incluye el uso de CBD combinado con β-THC [9]. Para llegar aquí, el CBD se estudió por primera vez en ratas lesionadas con ácido 3-nitropropiónico, una toxina mitocondrial que replica la deficiencia del complejo II característica de pacientes con EH y que provoca lesión estriatal por mecanismos que principalmente involucran la proteína calpaína regulada por Ca ++ y la generación de ROS . Los efectos neuroprotectores en este modelo experimental se encontraron con CBD solo [21] o combinado con Δ9-THC como en Sativex®[22], y en ambos casos, estos efectos no fueron bloqueados por antagonistas selectivos de los receptores CB1 o CB2, apoyando así la idea de que estos efectos son causados por las propiedades antioxidantes e independientes de los receptores de cannabinoides de estos fitocannabinoides. Sin embargo, es posible que este efecto antioxidante / neuroprotector de los fitocannabinoides implique la activación de las vías de señalización implicadas en el control del equilibrio redox (es decir, nrf-2 / ARE), como se mencionó anteriormente. El CDB también se ha estudiado en ratas lesionadas con malonato, un modelo de atrofia estriatal que implica principalmente activación glial, eventos inflamatorios y activación de maquinaria apoptótica. El CBD por sí solo no brindó protección en este modelo, ya que solo los agonistas de los receptores CB2 fueron efectivos [89], pero la combinación de CBD con Δ9-THC utilizada en Sativex® fue altamente efectiva en este modelo, al preservar las neuronas estriatales y este protector El efecto involucró a los receptores CB1 y CB2 [23]. Es interesante notar que el Δ9-THC solo produjo efectos bifásicos en este modelo, mientras que el bloqueo del receptor CB1 agravó el daño estriatal [90]. Actualmente estamos estudiando la eficacia de esta combinación de fitocannabinoides en un modelo murino transgénico de HD, es decir, Ratones R6 / 2, en los que ya se ha encontrado que la activación de los receptores CB1 y CB2 induce efectos beneficiosos [91, 92]. Esta sólida evidencia preclínica ha brindado un respaldo sustancial para la evaluación de Sativex®, o medicamentos basados en cannabinoides equivalentes, como una nueva terapia modificadora de la enfermedad en pacientes con EH. Los estudios clínicos previos ya habían usado CBD, pero se concentraban en el alivio de los síntomas (es decir, corea) en lugar de progresión de la enfermedad y no mostraron ninguna mejora significativa [93, 94].
La EP es también un trastorno neurodegenerativo progresivo cuya etiología se ha asociado, sin embargo, con agresiones ambientales, susceptibilidad genética o interacciones entre ambas causas [95]. Los principales síntomas clínicos en la EP son temblor, bradicinesia, inestabilidad postural y rigidez, síntomas que resultan de la severa denervación dopaminérgica del cuerpo estriado causada por la muerte progresiva de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra pars compacta[96]. También se ha encontrado que el CBD es altamente efectivo como compuesto neuroprotector en modelos experimentales de parkinsonismo, es decir, ratas lesionadas con 6-hidroxidopamina, al actuar a través de mecanismos antioxidantes que parecen ser independientes de los receptores CB1 o CB2 [24, 25, 97 ]. Esta observación es particularmente importante en el caso de la EP debido a la relevancia de la lesión oxidativa en esta enfermedad, y porque el perfil hipocinético de los cannabinoides que activan los receptores CB1 representa una desventaja para esta enfermedad porque tales compuestos pueden mejorar de forma aguda en lugar de reducir la discapacidad motora. como ya han revelado algunos datos clínicos (revisado en [98]). Por lo tanto, se están dirigiendo grandes esfuerzos para encontrar moléculas cannabinoides que puedan proporcionar neuroprotección a través de sus propiedades antioxidantes y que también puedan activar los receptores CB2, pero no los receptores CB1, o incluso bloquear los receptores CB1, acciones que pueden proporcionar beneficios adicionales, para ejemplo, aliviando síntomas como la bradicinesia. Un ejemplo interesante de un compuesto con este perfil es el fitocannabinoide γ9-THCV, que actualmente se encuentra bajo investigación en modelos preclínicos de la enfermedad de Parkinson [25]. Por lo tanto, bien podría haber ventajas clínicas en la administración de Δ9-THCV junto con CBD, ya que esto podría inducir un alivio sintomático (debido al bloqueo de CB1 por parte de Δ9-THCV) y neuroprotección (debido a los efectos antioxidantes y antioxidantes). propiedades inflamatorias tanto del CBD como del Δ9-THCV). La combinación de CBD con Δ9-THCV (en lugar de Δ9-THC) ameritaría investigación en pacientes parkinsonianos (revisado en [9, 99]), ya que los datos previos obtenidos en estudios clínicos indicaron que el CBD fue eficaz en el alivio de algunos síntomas relacionados con la EP como la distonía, aunque no de otros como el temblor [100], pero su combinación con Δ9-THC, que puede activar los receptores CB1, no logró mejorar los síntomas de parkinsonismo ni atenuar las discinesias inducidas por levodopa [101].
Información del Dr. Alex Jiménez
Debido a que es probable que el número de enfermedades neurodegenerativas continúe creciendo a medida que pasa el tiempo, la carrera continúa para descubrir opciones de tratamiento efectivas para estas condiciones debilitantes. Las opciones disponibles en la actualidad tienen un alcance restringido y, por lo tanto, suelen ser costosas. También tienen efectos secundarios que deben considerarse cuidadosamente. Muchos de los medicamentos y / o medicamentos más comunes que se usan para la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer causan náuseas, vómitos, problemas digestivos y disminución del apetito, solo por mencionar algunos. Sin embargo, se ha demostrado que el uso de cannabidiol o CBD brinda muchos beneficios para la salud sin los efectos secundarios dañinos de muchos de estos medicamentos y / o medicamentos. Es esencial para los profesionales de la salud y los investigadores continuar en la búsqueda de evidencia con respecto al uso de CBD para enfermedades neurodegenerativas.
La evidencia experimental presentada en esta revisión respalda la idea de que, desde un punto de vista farmacéutico, el CBD es una molécula inusualmente interesante. Como se presentó anteriormente, sus acciones se canalizan a través de varios mecanismos bioquímicos y, sin embargo, esencialmente no causa efectos secundarios indeseables y su toxicidad es insignificante [2]. Ha mostrado actividades valiosas en numerosas áreas farmacéuticamente importantes: (i) es un potente antioxidante [73], lo que puede explicar en parte sus efectos neuroprotectores en la EP [24, 25] y posiblemente en la isquemia-reperfusión cerebral (revisado en [83]), (ii) se ha evaluado en pacientes epilépticos humanos con resultados muy positivos [7–9], (iii) ha mostrado actividad en ratones con varias enfermedades autoinmunes, es decir, diabetes tipo 1 [102] y artritis reumatoide [103], (iv) reduce los efectos de la lesión por reperfusión isquémica miocárdica en ratones [104], (v) reduce la activación microglial en ratones y, por lo tanto, puede retrasar la progresión de la enfermedad de Alzheimer [78], (vi) protege contra el daño por isquemia/reperfusión hepática en animales [105] y ha mostrado una actividad considerable en un modelo animal de encefalopatía hepática [106], (vii) incluso reduce la ansiedad (en humanos) [107] y (viii) ya es en uso, junto con Δ9-THC, en un aerosol bucal (Sativex®) para reducir los síntomas de la esclerótica múltiple osis [6]. La presencia de CBD en Sativex® potencia los efectos positivos del Δ9-THC a la vez que reduce sus efectos adversos, en concordancia con datos previos que indicaban que el CBD altera algunos de los efectos del Δ9-THC, es decir, disminuye la memoria aguda -efectos perjudiciales y ansiedad producidos por γ9-THC [108]. Además, el cannabis con un alto contenido de CBD presumiblemente conduce a menos experiencias psicóticas que el cannabis con una mayor proporción de γ9-THC [17].
Es posible que el CBD no se haya convertido en un medicamento con licencia (excepto en Sativex®) debido a problemas de patentes. Sin embargo, aparte de las cuestiones comerciales, el CBD tiene un enorme potencial como nuevo medicamento. Por lo tanto, debido a que los mecanismos que subyacen a sus efectos antiinflamatorios son diferentes de los de los medicamentos prescritos, bien podría resultar de gran beneficio para un gran número de pacientes, quienes por diversas razones no se ven suficientemente ayudados por los medicamentos existentes. En la diabetes tipo 1, hemos demostrado que en ratones, el CBD reduce significativamente la cantidad de células productoras de insulina que se ven afectadas incluso después de que la enfermedad haya avanzado [102]. Sus efectos neuroprotectores son extremadamente valiosos ya que no existen medicamentos que tengan propiedades similares. Sorprendentemente, muy pocos derivados del CBD han sido evaluados y comparados con el CBD. Al menos uno de ellos, el ácido CBD-dimetilheptil-7-oico, es más potente que el CBD como agente antiinflamatorio [109]. ¿No nos estamos perdiendo un nuevo camino valioso hacia una familia de nuevos agentes terapéuticos muy prometedores?
El trabajo experimental realizado por nuestro grupo y que se ha mencionado en este artículo de revisión, ha sido apoyado durante los últimos años por subvenciones de CIBERNED (CB06/05/0089), MICINN (SAF2009-11847), CAM (S2011/BMD- 2308) y GW Pharmaceuticals Ltd. Los autores están en deuda con todos los colegas que contribuyeron en este trabajo experimental y con Yolanda García-Movellán por el apoyo administrativo.
JFR, OS y CG son compatibles con GW Pharma para la investigación de fitocannabinoides y trastornos motores. JMO y MRP han recibido fondos para la investigación de GW Pharma, Ltd. La investigación de RP está respaldada en parte por fondos de GW Pharmaceuticals. RM es un consultor de GW Pharma.
A medida que los profesionales de la salud continúan analizando los nuevos estudios de investigación del cannabis y los cannabinoides, una cosa queda clara: un sistema endocannabinoide más funcional es fundamental para la salud y el bienestar en general. Desde la implantación embrionaria en las paredes del útero de la madre hasta la lactancia y el crecimiento, hasta la reacción a las lesiones, los endocannabinoides nos ayudan a sobrevivir en una atmósfera que cambia rápidamente y es cada vez más hostil. Como resultado, muchos investigadores comenzaron a preguntarse: ¿puede una persona enriquecer su sistema endocannabinoide tomando cannabis suplementario? Más allá de tratar los síntomas, más allá de curar enfermedades, ¿puede el cannabis ayudarnos a prevenir enfermedades y promover la salud activando un sistema que está conectado a la mayoría de la gente?
Los estudios de investigación han demostrado que pequeñas dosis de cannabinoides del cannabis pueden indicar al cuerpo crear más endocannabinoides y construir más receptores cannabinoides. Es por eso que muchos usuarios de cannabis por primera vez no sienten una consecuencia, pero en la segunda o tercera vez que trabajan con la hierba han reunido más receptores de cannabinoides y están listos para responder. Más receptores aumentan la sensibilidad de una persona a los cannabinoides; dosis más pequeñas tienen un mayor impacto, y el paciente tiene una línea base mejorada de actividad endocannabinoide. Los profesionales de la salud creen que las dosis pequeñas y regulares de cannabis pueden funcionar como un tónico para nuestro sistema terapéutico fisiológico más central.
A diferencia de los derivados artificiales, el cannabis herbal puede contener más de cien cannabinoides distintos, incluido el THC, que funcionan de manera sinérgica para producir mejores efectos médicos y menos efectos secundarios que el THC solo. Si bien el cannabis es seguro y funciona bien cuando se fuma, la mayoría de los pacientes prefieren evitar la irritación respiratoria y en su lugar usan un vaporizador, tintura de cannabis o ungüento tópico. La investigación científica y los testimonios de pacientes indican que el cannabis herbal tiene cualidades médicas superiores a los cannabinoides sintéticos. Por supuesto, queremos más investigación basada en el hombre que analice la efectividad del cannabis, pero la base de evidencia actualmente es grande y crece continuamente, a pesar de los mejores esfuerzos de la DEA para disuadir la investigación relacionada con el cannabis.
La gente de hoy necesita remedios seguros, naturales y económicos que estimulen la capacidad de nuestros cuerpos para curarse a sí mismos y ayuden a nuestra población a mejorar la calidad de vida. El cannabis medicinal es solo una de esas opciones. El propósito de este artículo ha sido difundir el conocimiento y ayudar a educar a los pacientes y profesionales de la salud sobre la evidencia detrás del uso médico del cannabis y los cannabinoides y sus beneficios para la salud, incluidos sus efectos sobre los trastornos neurodegenerativos. Información referenciada del Centro Nacional de Información sobre biotecnología (NCBI). El alcance de nuestra información se limita a la quiropráctica, así como a las lesiones y afecciones de la columna. Para hablar sobre el tema, no dude en preguntarle al Dr. Jiménez o contáctenos en 915-850-0900UNA .
Comisariada por el Dr. Alex Jiménez
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El dolor de espalda es una de las causas más frecuentes de discapacidad y días perdidos en el trabajo en todo el mundo. Como cuestión de hecho, el dolor de espalda se ha atribuido como la segunda razón más común para las visitas al consultorio médico, superado en número solo por las infecciones de las vías respiratorias superiores. Aproximadamente el 80% de la población experimentará algún tipo de dolor de espalda al menos una vez a lo largo de su vida. La columna vertebral es una estructura compleja compuesta por huesos, articulaciones, ligamentos y músculos, entre otros tejidos blandos. Debido a esto, lesiones y / o condiciones agravadas, como hernias discales, eventualmente puede conducir a síntomas de dolor de espalda. Las lesiones deportivas o las lesiones por accidentes automovilísticos suelen ser la causa más frecuente de dolor de espalda; sin embargo, a veces los movimientos más simples pueden tener resultados dolorosos. Afortunadamente, las opciones de tratamiento alternativo, como la atención quiropráctica, pueden ayudar a aliviar el dolor de espalda mediante el uso de ajustes espinales y manipulaciones manuales, mejorando finalmente el alivio del dolor.
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