Dr. Alex Jimenez, Quiropráctico de El Paso
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Cáncer: una enfermedad prevenible

Eso requiere cambios importantes en el estilo de vida

Cáncer: Resumen

Este año, se espera que más de 1 millones de estadounidenses y más de 10 millones de personas en todo el mundo reciban un diagnóstico de cáncer, una enfermedad que comúnmente se cree que es prevenible. Solo el 5-10% de todos los casos de cáncer se puede atribuir a defectos genéticos, mientras que el 90-95% restante tiene sus raíces en el entorno y el estilo de vida. Los factores del estilo de vida incluyen fumar cigarrillos, dieta (alimentos fritos, carne roja), alcohol, exposición al sol, contaminantes ambientales, infecciones, estrés, obesidad e inactividad física. La evidencia indica que de todas las muertes relacionadas con el cáncer, casi 25-30% se deben al tabaco, el 30-35% está relacionado con la dieta, 15-20% se debe a infecciones y el porcentaje restante se debe a otros factores como radiación, estrés, actividad física, contaminantes ambientales, etc. Por lo tanto, la prevención del cáncer requiere dejar de fumar, aumentar la ingesta de frutas y verduras, uso moderado de alcohol, restricción calórica, ejercicio, evitar la exposición directa a la luz solar, consumo mínimo de carne, uso de granos integrales, uso de vacunas y chequeos regulares. En esta revisión, presentamos evidencia de que la inflamación es el vínculo entre los agentes / factores que causan cáncer y los agentes que lo previenen. Además, brindamos evidencia de que el cáncer es una enfermedad prevenible que requiere cambios importantes en el estilo de vida.

PALABRAS CLAVE: cáncer; factores de riesgo ambientales; factores de riesgo genéticos; prevención.

INTRODUCCIÓN

Después de secuenciar su propio genoma, el investigador genómico pionero Craig Venter comentó en un liderazgo para la conferencia del siglo XXI: “La biología humana es en realidad mucho más complicada de lo que imaginamos. Todos hablan de los genes que recibieron de su madre y su padre, para este rasgo u otro. Pero en realidad, esos genes tienen muy poco impacto en los resultados de la vida. Nuestra biología es demasiado complicada para eso y se ocupa de cientos de miles de factores independientes. Los genes no son absolutamente nuestro destino. Pueden brindarnos información útil sobre el mayor riesgo de una enfermedad, pero en la mayoría de los casos no determinarán la causa real de la enfermedad o la incidencia real de que alguien la contraiga. La mayor parte de la biología vendrá de la compleja interacción de todas las proteínas y células que trabajan con factores ambientales, no impulsadas directamente por el código genético ”(http://indiatoday.digitalto day.in/index.php?option=com_content&task=view&isseid= 48 & id = 6022§ionid = 30 & Itemid = 1).

Esta afirmación es muy importante porque en el mundo de hoy se exagera la importancia de buscar en el genoma humano soluciones para la mayoría de las enfermedades crónicas, incluido el diagnóstico, la prevención y el tratamiento del cáncer. Los estudios observacionales, sin embargo, han indicado que a medida que migramos de un país a otro, nuestras posibilidades de ser diagnosticados con la mayoría de las enfermedades crónicas están determinadas no por el país del que procedemos, sino por el país al que migramos (1-4). Además, los estudios con gemelos idénticos han sugerido que los genes no son la fuente de la mayoría de las enfermedades crónicas. Por ejemplo, la concordancia entre gemelos idénticos para el cáncer de mama fue de solo 20% (5). En lugar de nuestros genes, nuestro estilo de vida y nuestro entorno representan el 90-95% de nuestras enfermedades más crónicas.

El cáncer sigue siendo un asesino mundial, a pesar de la enorme cantidad de investigaciones y desarrollos rápidos que se han visto durante la última década. Según estadísticas recientes, el cáncer representa aproximadamente el 23% de las muertes totales en los EE. UU. Y es la segunda causa más común de muerte después de una enfermedad cardíaca (6). Sin embargo, las tasas de mortalidad por enfermedad cardíaca han disminuido considerablemente tanto en poblaciones mayores como en jóvenes en los EE. UU. Desde 1975 hasta 2002. Por el contrario, no se han observado diferencias apreciables en las tasas de mortalidad por cáncer en los Estados Unidos (6).

Según 2020, se espera que la población mundial haya aumentado a 7.5 billones; de este número, se diagnosticarán aproximadamente 15 millones de nuevos casos de cáncer y 12 millones de pacientes con cáncer morirán (7). Estas tendencias de incidencia de cáncer y mortalidad nuevamente nos recuerdan el juicio del Dr. John Bailer en mayo 1985 sobre el programa nacional de cáncer de EE. UU. Como un "fracaso calificado", un juicio emitido 14 años después de la declaración oficial del presidente Nixon de la "Guerra contra el Cáncer". Incluso después de un cuarto de siglo adicional de investigación exhaustiva, los investigadores aún están tratando de determinar si el cáncer se puede prevenir y están preguntando "si es prevenible, ¿por qué estamos perdiendo la guerra contra el cáncer?" En esta revisión, intentamos responder a esta pregunta analizar los posibles factores de riesgo del cáncer y explorar nuestras opciones para modular estos factores de riesgo.

El cáncer es causado tanto por factores internos (como mutaciones hereditarias, hormonas y condiciones inmunes) como por factores ambientales / adquiridos (como tabaco, dieta, radiación y organismos infecciosos, Fig. 1). El enlace entre dieta y el cáncer Se revela por la gran variación en las tasas de cánceres específicos en varios países y por los cambios observados en la incidencia de cáncer en la migración. Por ejemplo, se ha demostrado que los asiáticos tienen una incidencia 25 veces menor de cáncer de próstata y una incidencia diez veces menor de cáncer de seno que los residentes de países occidentales, y las tasas de estos cánceres aumentan sustancialmente después de que los asiáticos migran al oeste (http://www.dietandcancerreportorg/?p=ER).

La importancia de los factores de estilo de vida en el desarrollo del cáncer también se demostró en los estudios de gemelos monocigóticos (8). Solo 5-10% de todos los cánceres se deben a un defecto genético heredado. Varios cánceres que se han relacionado con defectos genéticos se muestran en la figura 2. Aunque todos los cánceres son el resultado de múltiples mutaciones (9, 10), estas mutaciones se deben a la interacción con el medio ambiente (11, 12).

Estas observaciones indican que la mayoría de los cánceres no son de origen hereditario y que los factores del estilo de vida, como los hábitos alimenticios, el tabaquismo, el consumo de alcohol y las infecciones, tienen una profunda influencia en su desarrollo (13). Aunque los factores hereditarios no se pueden modificar, el estilo de vida y los factores ambientales son potencialmente modificables. La menor influencia hereditaria del cáncer y la naturaleza modificable de los factores ambientales apuntan a la prevención del cáncer. Los factores importantes del estilo de vida que afectan la incidencia y la mortalidad del cáncer incluyen el tabaco, el alcohol, la dieta, la obesidad, los agentes infecciosos, los contaminantes ambientales y la radiación.

FACTORES DE RIESGO DEL CÁNCER: Tabaco

Fumar se identificó en 1964 como la causa principal de cáncer de pulmón en el Informe de la Comisión Asesora del Cirujano General de EE. UU. (http://profiles.nlm.nih.gov/NN/Views/Alpha Chron / date / 10006/05/01/2008), y desde entonces, se han realizado esfuerzos para reducir el consumo de tabaco. El consumo de tabaco aumenta el riesgo de desarrollar al menos 14 tipos de cáncer (Fig. 3). Además, representa aproximadamente el 25-30% de todas las muertes por cáncer y el 87% de las muertes por cáncer de pulmón. En comparación con los no fumadores, los fumadores masculinos tienen 23 veces más y las mujeres fumadoras 17 veces más propensas a desarrollar cáncer de pulmón. (http://www. cancer.org/docroot/STT/content/STT_1x_Cancer_Facts_and_ Figures_2008.asp consultado el 05/01/2008)

Los efectos cancerígenos del tabaquismo activo están bien documentados; La Agencia de Protección Ambiental de EE. UU., por ejemplo, en 1993 clasificó el humo de tabaco ambiental (del tabaquismo pasivo) como un carcinógeno pulmonar humano conocido (Grupo A) (http://cfpub2.epa.gov/ncea/cfm/recordisplay.cfm?deid=2835 consultado el 05/01/2008). El tabaco contiene al menos 50 carcinógenos. Por ejemplo, un metabolito del tabaco, el epóxido de benzopirendiol, tiene una asociación etiológica directa con el cáncer de pulmón (14). Entre todos los países desarrollados considerados en total, la prevalencia del tabaquismo ha ido disminuyendo lentamente; sin embargo, en los países en desarrollo donde reside el 85% de la población mundial, la prevalencia del tabaquismo está aumentando. Según estudios de tendencias recientes en el consumo de tabaco, los países en desarrollo consumirán el 71% del tabaco del mundo para 2010, con un aumento del uso del 80% previsto para Asia Orientalhttp://www.fao.org/DOCREP/006/Y4956E/Y4956E00. HTM accedido el 01/11/08). El uso de programas acelerados de control del tabaco, con énfasis en áreas donde el uso está aumentando, será la única forma de reducir las tasas de mortalidad por cáncer relacionada con el tabaco.

Cómo fumar contribuye al cáncer no se entiende completamente. Sí sabemos que fumar puede alterar una gran cantidad de vías de señalización celular. Los resultados de los estudios en nuestro grupo han establecido un vínculo entre el humo del cigarrillo y la inflamación. Específicamente, mostramos que el humo del tabaco puede inducir la activación de NF-κB, un marcador inflamatorio (15,16). Por lo tanto, los agentes antiinflamatorios que pueden suprimir la activación de NF-κB pueden tener aplicaciones potenciales contra el humo del cigarrillo.

También demostramos que la curcumina, derivada de la cúrcuma de especias dietéticas, puede bloquear el NF-κB inducido por el humo del cigarrillo (15). Además de la curcumina, descubrimos que varios fitoquímicos naturales también inhiben el NF-κB inducido por diversos carcinógenos (17). Por lo tanto, los efectos carcinogénicos del tabaco parecen reducirse por estos agentes dietéticos. En la siguiente sección se presenta una discusión más detallada de los agentes dietéticos que pueden bloquear la inflamación y así proporcionar efectos quimiopreventivos.

Alcohol

El primer informe de la asociación entre el alcohol y un mayor riesgo de cáncer de esófago se publicó en 1910 (18). Desde entonces, varios estudios han revelado que el consumo crónico de alcohol es un factor de riesgo para los cánceres del tracto aerodigestivo superior, incluidos los cánceres de la cavidad oral, la faringe, la hipofaringe, la laringe y el esófago (18-21), así como para cánceres de hígado, páncreas, boca y mama (Fig. 3). Williams y Horn (22), por ejemplo, informaron un mayor riesgo de cáncer de mama debido al alcohol. Además, un grupo colaborativo que estudió los factores hormonales en el cáncer de mama publicó sus hallazgos a partir de un nuevo análisis de más del 80% de los estudios epidemiológicos individuales que se han realizado en todo el mundo sobre la asociación entre el alcohol y el riesgo de cáncer de mama en las mujeres. Su análisis mostró un aumento de 7.1% en el riesgo relativo de cáncer de mama por cada toma adicional de 10 g / día de alcohol (23). En otro estudio, Longnecker et al. (24) mostraron que 4% de todos los casos de cáncer de mama recientemente diagnosticados en EE. UU. Se deben al consumo de alcohol. Además de ser un factor de riesgo para el cáncer de mama, la ingestión excesiva de alcohol (más de 50-70 g / día) es un factor de riesgo bien establecido para los cánceres hepáticos (25) y colorrectales (26,27).

También hay evidencia de un efecto sinérgico entre la ingestión excesiva de alcohol y el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB), que presumiblemente aumenta el riesgo de carcinoma hepatocelular (CHC) al promover de forma más activa la cirrosis. Por ejemplo, Donato et al. (28) informó que entre los bebedores de alcohol, el riesgo de HCC aumentó linealmente con una ingesta diaria de más de 60 g. Sin embargo, con la presencia concomitante de infección por VHC, el riesgo de CHC fue dos veces mayor que el observado con el uso de alcohol solo (es decir, un efecto sinérgico positivo). La relación entre el alcohol y la inflamación también ha sido bien establecida, especialmente en términos de inflamación del hígado inducida por el alcohol.

No se comprende completamente cómo el alcohol contribuye a la carcinogénesis, pero el etanol puede desempeñar un papel. Los hallazgos del estudio sugieren que el etanol no es carcinógeno sino que es un carcinógeno (29). Específicamente, cuando el etanol se metaboliza, se generan acetaldehído y radicales libres; se cree que los radicales libres son predominantemente responsables de la carcinogénesis asociada al alcohol a través de su unión al ADN y a las proteínas, que destruye el folato y produce una hiperproliferación secundaria. Otros mecanismos por los que el alcohol estimula la carcinogénesis incluyen la inducción del citocromo P-4502E1, que se asocia con una mayor producción de radicales libres y una mayor activación de varios procarcinógenos presentes en las bebidas alcohólicas; un cambio en el metabolismo y en la distribución de carcinógenos, en asociación con el humo del tabaco y la dieta; alteraciones en el comportamiento del ciclo celular, tales como la duración del ciclo celular que conduce a la hiperproliferación; deficiencias nutricionales, por ejemplo, de metilo, vitamina E, ácido fólico, fosfato de piridoxal, zinc y selenio; y alteraciones del sistema inmune. La lesión tisular, como la que ocurre con la cirrosis hepática, es un requisito previo importante para el CHC. Además, el alcohol puede activar la vía proinflamatoria NF-κB (30), que también puede contribuir a la tumorogénesis (31). Además, se ha demostrado que el benzopireno, un carcinógeno del humo del cigarrillo, puede penetrar en el esófago cuando se combina con etanol (32). Por lo tanto, los agentes antiinflamatorios pueden ser eficaces para el tratamiento de la toxicidad inducida por el alcohol.

En el tracto aerodigestivo superior, 25-68% de los cánceres son atribuibles al alcohol, y hasta 80% de estos tumores se pueden prevenir absteniéndose del consumo de alcohol y tabaco (33). A nivel mundial, la fracción atribuible de muertes por cáncer debido al consumo de alcohol es 3.5% (34). El número de muertes por cánceres que se sabe que están relacionados con el consumo de alcohol en los EE. UU. Podría ser tan bajo como 6% (como en Utah) o tan alto como 28% (como en Puerto Rico). Estos números varían de un país a otro, y en Francia se acercaron a 20% en hombres (18).

Dieta

En 1981, Doll y Peto (21) calcularon que aproximadamente el 30-35% de las muertes por cáncer en los EE. UU. Estaban relacionadas con la dieta (Fig. 4). El grado en que la dieta contribuye a las muertes por cáncer varía mucho según el tipo de cáncer (35). Por ejemplo, la dieta está relacionada con las muertes por cáncer en tantos casos como 70% de casos de cáncer colorrectal. Cómo la dieta contribuye al cáncer no se entiende completamente. La mayoría de los carcinógenos que se ingieren, como nitratos, nitrosaminas, pesticidas y dioxinas, provienen de los alimentos o los aditivos alimentarios o de la cocina.

El consumo excesivo de carne roja es un factor de riesgo para varios tipos de cáncer, especialmente para el tracto gastrointestinal, pero también para el colorrectal (36-38), próstata (39), vejiga (40), mama (41), gástrico (42) , pancreático y oral (43) cánceres. Aunque un estudio de Dosil-Diaz et al. (44) mostró que el consumo de carne redujo el riesgo de cáncer de pulmón, dicho consumo se considera comúnmente como un riesgo de cáncer por las siguientes razones. Las aminas heterocíclicas producidas durante la cocción de la carne son carcinógenas. La cocción con carbón y / o el curado con humo de la carne produce compuestos dañinos de carbono como pirolizados y aminoácidos, que tienen un fuerte efecto cancerígeno. Por ejemplo, PhIP (2-amino-1-metil-6-fenil-imidazo [4,5-b] piridina) es el mutágeno más abundante en masa en la carne cocida y es responsable de ~ 20% de la mutagenicidad total encontrada en la carne frita . La ingesta diaria de PhIP entre los estadounidenses se estima en 280-460 ng / día por persona (45).

Los nitritos y nitratos se usan en la carne porque se unen a la mioglobina, inhibiendo la producción de exotoxina botulínica; sin embargo, son poderosos carcinógenos (46). La exposición prolongada a aditivos alimentarios como los conservantes de nitrito y los colorantes azoicos se ha asociado con la inducción de carcinogénesis (47). Además, el bisfenol de los envases de plástico para alimentos puede migrar a los alimentos y puede aumentar el riesgo de cánceres de mama (48) y de próstata (49). La ingestión de arsénico puede aumentar el riesgo de cánceres de vejiga, riñón, hígado y pulmón (50). Los ácidos grasos saturados, los ácidos grasos trans y los azúcares refinados y la harina presente en la mayoría de los alimentos también se han asociado con diversos cánceres. Se ha demostrado que varios carcinógenos alimentarios activan vías inflamatorias.

Obesidad

Según un estudio de la American Cancer Society (51), la obesidad se ha asociado con una mayor mortalidad por cáncer de colon, mama (en mujeres posmenopáusicas), endometrio, riñones (células renales), esófago (adenocarcinoma), cardias gástrico, páncreas, próstata , vesícula biliar e hígado (Fig. 5). Los hallazgos de este estudio sugieren que de todas las muertes por cáncer en los Estados Unidos, 14% en hombres y 20% en mujeres son atribuibles al exceso de peso u obesidad. El aumento de la modernización y una dieta y un estilo de vida occidentalizados se han asociado con una mayor prevalencia de personas con sobrepeso en muchos países en desarrollo (52).

Los estudios han demostrado que los denominadores comunes entre la obesidad y el cáncer incluyen neuroquímicos; hormonas como el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), insulina, leptina; esteroides sexuales; adiposidad; resistencia a la insulina; e inflamación (53).

La implicación de vías de señalización como la vía de señalización IGF / insulina / Akt, la vía leptina / JAK / STAT y otras cascadas inflamatorias también se han relacionado con la obesidad y el cáncer (53). Por ejemplo, la hiperglucemia, se ha demostrado que activa NF-κB (54), lo que podría vincular la obesidad con el cáncer. También se sabe que activan NF-κB varias citocinas producidas por adipocitos, tales como leptina, factor de necrosis tumoral (TNF) e interleucina-1 (IL-1) (55). El balance energético y la carcinogénesis han estado estrechamente relacionados (53). Sin embargo, si los inhibidores de estas cascadas de señalización pueden reducir el riesgo de cáncer relacionado con la obesidad permanece sin respuesta. Debido a la participación de múltiples vías de señalización, es probable que se necesite un potencial agente multiagente para reducir el riesgo de cáncer relacionado con la obesidad.

Agentes infecciosos

En todo el mundo, un 17.8% estimado de neoplasmas se asocia con infecciones; este porcentaje oscila entre menos del 10% en países de altos ingresos y 25% en países africanos (56, 57). Los virus son responsables de la mayoría de los cánceres causados ​​por infección (Fig. 6). Virus del papiloma humano, virus de Epstein Barr, virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi, virus linfotrópico humano X 1, VIH, VHB y VHC se asocian con riesgos de cáncer de cuello uterino, cáncer anogenital, cáncer de piel, cáncer nasofaríngeo, linfoma de Burbott, Hodgkin linfoma, sarcoma de Kaposi, leucemia de células T adultas, linfoma de células B y cáncer de hígado.

En los países occidentales desarrollados, el virus del papiloma humano y el VHB son los virus de ADN oncogénico más frecuentes. El virus del papiloma humano es directamente mutágeno al inducir los genes virales E6 y E7 (58), mientras que se cree que el VHB es indirectamente mutágeno al generar especies reactivas de oxígeno a través de la inflamación crónica (59-61). El virus linfotrópico humano T es directamente mutágeno, mientras que se cree que el VHC (como el VHB) produce estrés oxidativo en las células infectadas y, por lo tanto, actúa indirectamente a través de la inflamación crónica (62, 63). Sin embargo, otros microorganismos, incluidos los parásitos seleccionados como Opisthorchis viverrini o Schistosoma haematobium y bacterias como Helicobacter pylori, también pueden estar involucrados, actuando como cofactores y / o carcinógenos (64).

Los mecanismos por los cuales los agentes infecciosos promueven el cáncer son cada vez más evidentes. La inflamación relacionada con la infección es el principal factor de riesgo para el cáncer, y se ha demostrado que casi todos los virus vinculados al cáncer activan el marcador inflamatorio, NF-κB (65). De forma similar, se ha demostrado que los componentes de Helicobacter pylori activan NF-κB (66). Por lo tanto, los agentes que pueden bloquear la inflamación crónica deberían ser efectivos en el tratamiento de estas afecciones.

Contaminación ambiental

La contaminación ambiental se ha relacionado con diversos cánceres (Fig. 7). Incluye la contaminación del aire exterior por partículas de carbono asociadas con hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP); contaminación del aire en interiores por humo ambiental de tabaco, formaldehído y compuestos orgánicos volátiles como benceno y 1,3-butadieno (que pueden afectar particularmente a niños); contaminación de alimentos por aditivos alimentarios y por contaminantes cancerígenos como nitratos, pesticidas, dioxinas y otros organoclorados; metales y metaloides carcinogénicos; medicamentos farmacéuticos; y cosméticos (64).

Numerosos contaminantes del aire exterior como los HAP aumentan el riesgo de cánceres, especialmente cáncer de pulmón. Los HAP pueden adherirse a finas partículas de carbono en la atmósfera y así penetrar en nuestros cuerpos principalmente a través de la respiración. Se encontró que la exposición a largo plazo al aire que contiene HAP en ciudades contaminadas aumenta el riesgo de muertes por cáncer de pulmón. Además de los HAP y otras partículas finas de carbón, se descubrió que otro contaminante ambiental, el óxido nítrico, aumenta el riesgo de cáncer de pulmón en una población europea de no fumadores. Otros estudios han demostrado que el óxido nítrico puede inducir cáncer de pulmón y promover la metástasis. También se informó sobre el aumento del riesgo de leucemia infantil asociado con la exposición al escape de vehículos de motor (64).

Los contaminantes del aire interior como los compuestos orgánicos volátiles y los pesticidas aumentan el riesgo de leucemia y linfoma infantil, y los niños y adultos expuestos a pesticidas tienen un mayor riesgo de tumores cerebrales, tumores de Wilm, sarcoma de Ewing y tumores de células germinales. Se encontró que la exposición intrauterina a contaminantes orgánicos ambientales aumenta el riesgo de cáncer testicular. Además, se descubrió que el dioxano, un contaminante ambiental de los incineradores, aumenta el riesgo de sarcoma y linfoma.

La exposición a largo plazo al agua potable tratada con cloro se ha asociado con un mayor riesgo de cáncer. Los nitratos, en el agua potable, pueden transformarse en compuestos N-nitroso mutagénicos, que aumentan el riesgo de linfoma, leucemia, cáncer colorrectal y cáncer de vejiga (64).

Radiación

Hasta un 10% de casos de cáncer total pueden ser inducidos por radiación (64), tanto ionizante como no ionizante, típicamente de sustancias radiactivas y campos electromagnéticos pulsados ​​ultravioleta (UV). Los cánceres inducidos por la radiación incluyen algunos tipos de leucemia, linfoma, cánceres de tiroides, cánceres de piel, sarcomas, carcinomas de pulmón y de mama. Uno de los mejores ejemplos de mayor riesgo de cáncer después de la exposición a la radiación es la mayor incidencia de malignidades totales observadas en Suecia después de la exposición a la lluvia radioactiva de la central nuclear de Chernobyl. Los productos de radón y desintegración del radón en el hogar y / o en el lugar de trabajo (como las minas) son las fuentes más comunes de exposición a la radiación ionizante. Se descubrió que la presencia de núcleos radiactivos a partir del radón, el radio y el uranio aumenta el riesgo de cáncer gástrico en ratas. Otra fuente de exposición a la radiación son los rayos X utilizados en entornos médicos con fines diagnósticos o terapéuticos. De hecho, el riesgo de cáncer de mama por rayos X es más alto entre las niñas expuestas a la irradiación del pecho en la pubertad, un momento de intenso desarrollo mamario. Otros factores asociados con los cánceres inducidos por la radiación en humanos son la edad del paciente y el estado fisiológico, las interacciones sinérgicas entre la radiación y los carcinógenos, y la susceptibilidad genética a la radiación.

La radiación no ionizante derivada principalmente de la luz solar incluye los rayos UV, que son cancerígenos para los humanos. La exposición a la radiación UV es un riesgo importante para varios tipos de cánceres de piel, incluidos el carcinoma de células basales, el carcinoma de células escamosas y el melanoma. Junto con la exposición a los rayos UV de la luz solar, la exposición a los rayos UV de las camas solares para el bronceado cosmético puede explicar la creciente incidencia del melanoma. El agotamiento de la capa de ozono en la estratosfera puede aumentar la intensidad de la dosis de UVB y UVC, lo que puede aumentar aún más la incidencia de cáncer de piel.

Los campos electromagnéticos de baja frecuencia pueden causar daño clastogénico al ADN. Las fuentes de exposición al campo electromagnético son líneas de alta tensión, transformadores, motores de trenes eléctricos y, más en general, todo tipo de equipos eléctricos. Se ha atribuido un mayor riesgo de cánceres, como la leucemia infantil, los tumores cerebrales y el cáncer de mama, a la exposición al campo electromagnético. Por ejemplo, los niños que viven dentro de 200 m de líneas eléctricas de alto voltaje tienen un riesgo relativo de leucemia de 69%, mientras que los que viven entre 200 y 600 m de estas líneas eléctricas tienen un riesgo relativo de 23%. Además, un metanálisis reciente de todos los datos epidemiológicos disponibles mostró que el uso diario prolongado de teléfonos móviles durante 10 años o más mostró un patrón constante de aumento del riesgo de tumores cerebrales (64).

PREVENCIÓN DEL CÁNCER

El hecho de que solo 5-10% de todos los casos de cáncer se deben a defectos genéticos y que el 90-95% restante se debe al medio ambiente y al estilo de vida brinda importantes oportunidades para prevenir el cáncer. Porque el tabaco, la dieta, la infección, la obesidad y otros factores contribuyen aproximadamente 25-30%, 30-35%, 15-20%, 10-20% y 10-15%, respectivamente, a la incidencia de todas las muertes por cáncer en Estados Unidos, está claro cómo podemos prevenir el cáncer. Casi el 90% de pacientes diagnosticados con cáncer de pulmón son fumadores de cigarrillos; y el tabaquismo combinado con la ingesta de alcohol puede contribuir sinérgicamente a la tumorogénesis. Del mismo modo, el tabaco sin humo es responsable de los casos 400,000 (4% de todos los cánceres) de cáncer oral en todo el mundo. Por lo tanto, la evitación de productos de tabaco y la minimización del consumo de alcohol probablemente tengan un efecto importante en la incidencia del cáncer.

La infección por diversas bacterias y virus (Fig. 6) es otra causa muy importante de diversos cánceres. Las vacunas para el cáncer de cuello uterino y el CHC deberían ayudar a prevenir algunos de estos cánceres, y un entorno más limpio y un comportamiento de estilo de vida modificado serían aún más útiles para prevenir los cánceres causados ​​por infecciones.

El primer agente quimiopreventivo aprobado por la FDA fue el tamoxifeno, para reducir el riesgo de cáncer de seno. Se encontró que este agente reduce la incidencia de cáncer de seno en un 50% en mujeres con alto riesgo. Con el tamoxifeno, existe un mayor riesgo de efectos secundarios graves, como cáncer uterino, coágulos sanguíneos, alteraciones oculares, hipercalcemia y accidente cerebrovascular (http://www.fda.gov/ cder / foi / appletter / 1998 / 17970s40.pdf). Recientemente se ha demostrado que un medicamento contra la osteoporosis, el raloxifeno, es tan efectivo como el tamoxifeno para prevenir el cáncer de mama invasivo positivo para el receptor de estrógenos, pero tuvo menos efectos secundarios que el tamoxifeno. Aunque es mejor que el tamoxifeno con respecto a los efectos secundarios, puede causar coágulos sanguíneos y derrames cerebrales. Otros posibles efectos secundarios del raloxifeno incluyen sofocos, calambres en las piernas, hinchazón de las piernas y los pies, síntomas parecidos a la gripe, dolor en las articulaciones y sudoración (http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01698.html).

El segundo agente quimiopreventivo que llegó a la clínica fue la finasterida, para el cáncer de próstata, que redujo la incidencia en un 25% en hombres con alto riesgo. Los efectos secundarios reconocidos de este agente incluyen disfunción eréctil, disminución del deseo sexual, impotencia y ginecomastia (http://www. cancer.org/docroot/cri/content/cri_2_4_2x_can_prostate_can cer_be_prevented_36.asp). Celecoxib, un inhibidor de la COX-2 es otro agente aprobado para la prevención de la poliposis adenomatosa familiar (PAF). Sin embargo, el beneficio quimiopreventivo de celecoxib es a costa de su grave daño cardiovascular (http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/cox2/NSAIDdecision Memo.pdf).

Los graves efectos secundarios de los medicamentos quimiopreventivos aprobados por la FDA son un tema de especial preocupación cuando se considera la administración a largo plazo de un medicamento a personas sanas que pueden desarrollar cáncer o no. Esto indica claramente la necesidad de agentes que sean seguros y eficaces para prevenir el cáncer. Los productos naturales derivados de la dieta serán candidatos potenciales para este propósito. La dieta, la obesidad y el síndrome metabólico están muy relacionados con varios tipos de cáncer y pueden representar tanto como el 30-35% de las muertes por cáncer, lo que indica que una fracción razonablemente buena de muertes por cáncer se puede prevenir modificando la dieta. Una amplia investigación ha revelado que una dieta que consiste en frutas, verduras, especias y granos tiene el potencial de prevenir el cáncer (Fig. 8). Las sustancias específicas en estos alimentos dietéticos que son responsables de prevenir el cáncer y los mecanismos por los que lo logran también se han examinado ampliamente. Se han identificado varios fitoquímicos en frutas, verduras, especias y granos que exhiben potencial quimiopreventivo (Fig. 9), y numerosos estudios han demostrado que una dieta adecuada puede ayudar a proteger contra el cáncer (46, 67-69). A continuación hay una descripción de los agentes dietéticos seleccionados y los fitoquímicos derivados de la dieta que se han estudiado extensamente para determinar su papel en la prevención del cáncer.

Frutas vegetales

El papel protector de las frutas y verduras contra el cáncer que ocurre en varios sitios anatómicos ahora está bien respaldado (46,69). En 1966, Wattenberg (70) propuso por primera vez que el consumo regular de ciertos componentes en frutas y verduras podría proporcionar protección contra el cáncer. Doll y Peto (21) mostraron que el 75-80% de los casos de cáncer diagnosticados en los EE. UU. En 1981 podrían haberse evitado mediante cambios en el estilo de vida. Según una estimación de 1997, aproximadamente el 30-40% de los casos de cáncer en todo el mundo se podían prevenir por medios dietéticos factibles (http://www.dietandcancerreportorg/?p=ER) Varios estudios han abordado los efectos quimiopreventivos del cáncer de los componentes activos derivados de frutas y verduras.

Se han identificado más de 25,000 diferentes fitoquímicos que pueden tener potencial contra varios cánceres. Estos fitoquímicos tienen ventajas porque son seguros y generalmente se dirigen a múltiples vías de señalización celular (71). Los principales compuestos quimiopreventivos identificados a partir de frutas y verduras incluyen carotenoides, vitaminas, resveratrol, quercetina, silimarina, sulforafano e indol-3-carbinol.

Los carotenoides

Se informó que varios carotenoides naturales presentes en frutas y verduras tienen actividad antiinflamatoria y anticarcinogénica. El licopeno es uno de los principales carotenoides en la dieta mediterránea regional y puede representar el 50% de los carotenoides en el suero humano. El licopeno está presente en las frutas, incluidas las sandías, los albaricoques, la guayaba rosada, la toronja, la rosa mosqueta y los tomates. Una amplia variedad de productos elaborados a base de tomate representa más del 85% de licopeno dietético. La actividad anticancerígena del licopeno se ha demostrado tanto en modelos de tumores in vitro como in vivo, así como en humanos. Los mecanismos propuestos para el efecto anticancerígeno del licopeno incluyen la eliminación de ROS, la regulación ascendente de los sistemas de desintoxicación, la interferencia con la proliferación celular, la inducción de la comunicación gap-junctional, la inhibición de la progresión del ciclo celular y la modulación de las vías de transducción de señales. Otros carotenoides que se informa que tienen actividad anticancerígena incluyen betacaroteno, alfacaroteno, luteína, zeaxantina, betacriptoxantina, fucoxantina, astaxantina, capsantina, crocetin y fitoeno (72).

Resveratrol

El resveratrol de estilbeno se ha encontrado en frutas como uvas, cacahuetes y bayas. El resveratrol exhibe propiedades anticancerígenas contra una amplia variedad de tumores, incluidos cánceres linfoides y mieloides, mieloma múltiple y cánceres de mama, próstata, estómago, colon y páncreas. Los efectos inhibidores del crecimiento del resveratrol están mediados por el arresto del ciclo celular; inducción de apoptosis vía Fas / CD95, p53, activación de ceramida, polimerización de tubulina, vías mitocondrial y adenilil ciclasa; regulación positiva de p21 p53 y Bax; regulación negativa de survivina, ciclina D1, ciclina E, Bcl-2, Bcl-xL, e inhibidor celular de proteínas de apoptosis; activación de caspasas; supresión de óxido nítrico sintasa; supresión de factores de transcripción tales como NF-κB, AP-1 y respuesta de crecimiento temprano-1; inhibición de ciclooxigenasa-2 (COX-2) y lipoxigenasa; supresión de moléculas de adhesión; e inhibición de angiogénesis, invasión y metástasis. Datos limitados en humanos han revelado que el resveratrol es farmacológicamente seguro. Como un nutracéutico, el resveratrol está disponible comercialmente en los EE. UU. Y Europa en dosis de 50 μg a 60 mg. Actualmente, los análogos estructurales del resveratrol con biodisponibilidad mejorada se están buscando como posibles agentes quimiopreventivos y terapéuticos para el cáncer (73).

La quercetina

La flavona quercetina (3,3 ', 4', 5,7-pentahidroxiflavona), uno de los principales flavonoides de la dieta, se encuentra en una amplia gama de frutas, verduras y bebidas como el té y el vino, con una ingesta diaria en los países occidentales de 25 -30 mg. Los efectos antioxidantes, antiinflamatorios, antiproliferativos y apoptóticos de la molécula se han analizado en gran medida en modelos de cultivo celular, y se sabe que bloquean la activación de NF-κB. En modelos animales, se ha demostrado que la quercetina inhibe la inflamación y previene el cáncer de colon y pulmón. Un ensayo clínico de fase 1 indicó que la molécula puede administrarse con seguridad y que sus niveles plasmáticos son suficientes para inhibir la actividad de la linfocitos tirosina quinasa. El consumo de quercetina en cebollas y manzanas se asoció inversamente con el riesgo de cáncer de pulmón en Hawai. El efecto de las cebollas fue particularmente fuerte contra el carcinoma de células escamosas. En otro estudio, un aumento del nivel plasmático de quercetina después de una comida de cebollas se acompañó de una mayor resistencia a la rotura del filamento en el ADN linfocítico y niveles reducidos de algunos metabolitos oxidativos en la orina (74).

La silimarina

La silimarina flavonoidea (silibina, isosilina, silimarina, silidianina y taxifolina) se encuentra comúnmente en los frutos secos de la planta de cardo mariano Silybum marianum. Aunque el papel de la silimarina como antioxidante y agente hepatoprotector es bien conocido, su papel como agente anticancerígeno acaba de emerger. Los efectos antiinflamatorios de la silimarina están mediados por la supresión de productos de genes regulados por NF-κB, que incluyen COX-2, lipoxigenasa (LOX), NO sintasa inducible, TNF e IL-1. Numerosos estudios han indicado que la silimarina es un agente quimiopreventivo in vivo contra diversos carcinógenos / promotores tumorales, incluida la luz ultravioleta, 7,12-dime- tilbenz (a) antraceno (DMBA), forbol 12-miristato 13-acetato y otros. La silimarina también ha demostrado sensibilizar los tumores a los agentes quimioterapéuticos a través de la regulación a la baja de la proteína MDR y otros mecanismos. Se une a receptores de estrógeno y andrógeno y regula negativamente el antígeno prostático específico. Además de sus efectos quimiopreventivos, la silimarina muestra actividad contra los tumores (p. Ej., Próstata y ovario) en roedores. Varios ensayos clínicos han indicado que la silimarina es biodisponible y farmacológicamente segura. Actualmente se están realizando estudios para demostrar la eficacia clínica de la silimarina contra diversos cánceres (75).

El indol-3-Carbinol

El indol flavonoide 3-carbinol (I3C) está presente en vegetales como la col, el brócoli, las coles de bruselas, la coliflor y la alcachofa daikon. El producto de hidrólisis de I3C se metaboliza a una variedad de productos, incluido el dímero 3,3'-diindolilmetano. Tanto I3C como 3,3'-diindolylmethane ejercen una variedad de efectos biológicos y bioquímicos, la mayoría de los cuales parecen ocurrir porque I3C modula varios factores de transcripción nuclear. I3C induce enzimas de fase 1 y fase 2 que metabolizan carcinógenos, incluidos los estrógenos. I3C también se ha encontrado eficaz en el tratamiento de algunos casos de papilomatosis respiratoria recurrente y puede tener otros usos clínicos (76).

Sulforafano

El sulforafano (SFN) es un isotiotiocianato que se encuentra en las verduras crucíferas como el brócoli. Sus efectos quimiopreventivos se han establecido tanto en estudios in vitro como in vivo. Los mecanismos de acción de SFN incluyen inhibición de las enzimas de fase 1, inducción de enzimas de fase 2 para desintoxicar carcinógenos, detención del ciclo celular, inducción de apoptosis, inhibición de histona desacetilasa, modulación de la vía MAPK, inhibición de NF-κB, y producción de ROS. Los estudios preclínicos y clínicos de este compuesto han sugerido sus efectos quimiopreventivos en varias etapas de la carcinogénesis. En un ensayo clínico, se administró SFN a ocho mujeres sanas una hora antes de que se sometieran a mamoplastia de reducción electiva. La inducción en NAD (P) H / quinona oxidorreductasa y hemo oxigenasa-1 se observó en el tejido mamario de todos los pacientes, lo que indica el efecto anticancerígeno de SFN (77).

Tés y especias

Las especias se usan en todo el mundo para agregar sabor, sabor y valor nutricional a los alimentos. Un creciente cuerpo de investigación ha demostrado que los fitoquímicos como las catequinas (té verde), curcumina (cúrcuma), dial disulfuro (ajo), timoquinona (comino negro), capsaicina (chile rojo), gingerol (jengibre), anetol (regaliz), diosgenina ( fenogreco) y eugenol (clavo de olor, canela) poseen potencial terapéutico y preventivo contra cánceres de varios orígenes anatómicos. Otros fitoquímicos con este potencial incluyen ácido elágico (clavo de olor), ácido ferúlico (hinojo, mostaza, sésamo), apigenina (cilantro, perejil), ácido betulínico (romero), kaempferol (clavo de olor, alholva), sesamina (sésamo), piperina (pimienta ), limoneno (rosa) y ácido gambógico (kokum). A continuación hay una descripción de algunos fitoquímicos importantes asociados con el cáncer.

Las catequinas

Más que los estudios 3,000 han demostrado que las catequinas derivadas de tés verdes y negros tienen potencial contra varios tipos de cáncer. También se dispone de una cantidad limitada de datos de los ensayos de quimioprevención con polifenol del té verde. Los ensayos en fase 1 de voluntarios sanos han definido los patrones básicos de biodistribución, los parámetros farmacocinéticos y los perfiles preliminares de seguridad para la administración oral a corto plazo de diversas preparaciones de té verde. El consumo de té verde parece ser relativamente seguro. Entre los pacientes con condiciones premalignas establecidas, los derivados del té verde han demostrado una eficacia potencial contra las neoplasias malignas del cérvix, la próstata y el hígado sin inducir efectos tóxicos importantes. Un nuevo estudio determinó que incluso las personas con tumores sólidos podrían consumir de manera segura hasta 1 g de sólidos de té verde, el equivalente a aproximadamente 900 ml de té verde, tres veces al día. Esta observación respalda el uso del té verde para la prevención y el tratamiento del cáncer (78).

La curcumina

La curcumina es uno de los compuestos más ampliamente estudiados, aislados de fuentes dietéticas para la inhibición de la inflamación y la quimioprevención del cáncer, como lo indican casi los estudios publicados por 3000. Los estudios de nuestro laboratorio mostraron que la curcumina inhibía la expresión del gen regulado por NF-κB y NF-κB en varias líneas celulares de cáncer. Los estudios in vitro e in vivo mostraron que este fitoquímico inhibía la inflamación y la carcinogénesis en modelos animales, incluidos los modelos de cáncer de mama, esófago, estómago y colon. Otros estudios mostraron que la curcumina inhibía la proctitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, y uno mostró que la curcumina inhibía la colitis ulcerosa en humanos. Otro estudio evaluó el efecto de una combinación de curcumina y piperina en pacientes con pancreatitis tropical. Un estudio realizado en pacientes con poliposis adenomatosa familiar mostró que la curcumina tiene un papel potencial en la inhibición de esta condición. En ese estudio, los cinco pacientes fueron tratados con curcumina y quercetina durante una media de 6 meses y tuvieron una disminución del número de pólipos (60.4%) y tamaño (50.9%) desde el inicio con efectos adversos mínimos y ninguna anomalía determinada por laboratorio.

También se han estudiado los efectos farmacodinámicos y farmacocinéticos del extracto de Curcuma oral en pacientes con cáncer colorrectal. En un estudio de pacientes con cáncer colorrectal avanzado refractario a quimioterapias estándar, los pacientes 15 recibieron extracto de cúrcuma diariamente durante hasta 4 meses. Los resultados mostraron que el extracto de Curcuma oral fue bien tolerado y no se observaron efectos tóxicos que limiten la dosis. Otro estudio mostró que en pacientes con cáncer colorrectal avanzado, una dosis diaria de 3.6 g de curcumina generó una disminución del 62% en la producción de prostaglandina E2 inducible el día 1 y una disminución del 57% en el día 29 en muestras de sangre tomadas 1 h después de la administración de la dosis.

Un ensayo clínico temprano con pacientes con cáncer 62 con lesiones cancerosas externas en varios sitios (mama, 37, vulva, 4, oral, 7, piel, 7 y otros, 11) informó reducciones en el sentido del olfato (90% de pacientes) , picazón (casi todos los pacientes), tamaño de la lesión y dolor (10% de pacientes) y exudados (70% de pacientes) después de la aplicación tópica de una pomada que contiene curcumina. En un ensayo clínico de fase 1, una dosis diaria de 8,000 mg de curcumina por vía oral durante 3 meses dio como resultado la mejoría histológica de las lesiones precancerosas en pacientes con neoplasia intraepitelial cervical uterina (uno de cuatro pacientes), metaplasia intestinal (uno de seis pacientes) , cáncer de vejiga (uno de dos pacientes) y leucoplasia oral (dos de siete pacientes).

Los resultados de otro estudio realizado por nuestro grupo mostraron que la curcumina inhibió la activación constitutiva de NF-κB, COX-2 y STAT3 en células mononucleares de sangre periférica de los pacientes con mieloma múltiple 29 inscritos en este estudio. La curcumina se administró en dosis de 2, 4, 8 o 12 g / día por vía oral. El tratamiento con curcumina fue bien tolerado sin eventos adversos. De los pacientes 29, 12 se sometió a tratamiento por 12 semanas y 5 completó 1 año de tratamiento con enfermedad estable. Otros estudios de nuestro grupo mostraron que la curcumina inhibía el cáncer de páncreas. La curcumina redujo la expresión de NF-κB, COX-2 y STAT3 fosforilado en las células mononucleares de sangre periférica de los pacientes (la mayoría de los cuales tenían niveles basales considerablemente más altos que los encontrados en voluntarios sanos). Estos estudios mostraron que la curcumina es un potente agente antiinflamatorio y quimiopreventivo. Una descripción detallada de la curcumina y sus propiedades anticancerígenas se puede encontrar en una de nuestras revisiones recientes (79).

Disulfuro de dialilo

El dialisulfuro, aislado del ajo, inhibe el crecimiento y la proliferación de varias líneas celulares cancerosas, incluidas las líneas celulares de colon, mama, glioblastoma, melanoma y neuroblastoma. Estudios recientes mostraron que este compuesto induce la apoptosis en células de cáncer de colon humano Colo 320 DM mediante la inhibición de COX-2, NF-κB y ERK-2. Se ha demostrado que inhibe una serie de cánceres que incluyen el cáncer de colon inducido por dimetilhidrazina, la neoplasia inducida por benzo [a] pireno y la actividad de la glutatión S-transferasa en ratones; Carcinogénesis cutánea inducida por benzo [a] pireno en ratones; Cáncer de esófago inducido por N-nitrosometilbencilamina en ratas; Neoplasia de la panza del estómago inducida por N-nitrosodietilamina en ratones hembra A / J; carcinogénesis inducida por ácido aristolóquico en el estómago en ratas; focos positivos de glutatión S-transferasa inducidos por dietilnitrosamina en hígado de rata; Hepatocarcinogénesis inducida por 2-amino-3-metilimidazo [4,5-f] quinolina en ratas; y focos hepáticos inducidos por dietilnitrosamina y adenomas hepatocelulares en ratones C3H. Se ha demostrado también que el dialildisulfuro inhibe la mutagénesis o tumorigénesis inducida por carbamato de vinilo y N-nitrosodimetilamina; focos preneoplásicos hepáticos inducidos por aflatoxina B1 y N-nitrosodietilamina en ratas; actividad de N-acetiltransferasa de arilamina y aductos de 2-aminofluoreno-ADN en células de leucemia promielocítica humana; Tumores de piel de ratón inducidos por DMBA; Mutación inducida por N-nitrosometilbencilamina en esófago de rata; y aductos de ADN inducidos por dietilestilbesterol en las mamas de ratas ACI hembras.

Se cree que el disulfuro de dialilo produce un efecto anticancerígeno a través de una serie de mecanismos, como la eliminación de radicales; aumentar los niveles de glutationa; aumentar las actividades de las enzimas tales como glutatión S-transferasa y catalasa; inhibir el citocromo p4502E1 y los mecanismos de reparación del ADN; y prevenir el daño cromosómico (80).

Thymoquinone

Los agentes quimioterapéuticos y quimioprotectores del comino negro incluyen timocloquinona (TQ), ditimoquinona (DTQ) y timocidroquinona, que están presentes en el aceite de esta semilla. TQ tiene actividad antineoplásica contra diversas células tumorales. DTQ también contribuye a los efectos quimioterapéuticos de Nigella sativa. Los resultados del estudio in vitro indicaron que el DTQ y el TQ son igualmente citotóxicos para varias líneas celulares parentales y para sus correspondientes líneas de células tumorales humanas resistentes a múltiples fármacos. TQ induce apoptosis por vías dependientes de p53 y p53 en líneas celulares cancerosas. También induce la detención del ciclo celular y modula los niveles de mediadores inflamatorios. Hasta la fecha, el potencial quimioterapéutico de la TQ no ha sido probado, pero numerosos estudios han demostrado sus prometedores efectos anticancerígenos en modelos animales. La TQ suprime la formación de tumores de la piel y del estómago del cáncer inducida por carcinógenos en ratones y actúa como un agente quimiopreventivo en la etapa temprana de la tumorigénesis cutánea. Además, la combinación de TQ y fármacos anticancerosos clínicamente utilizados ha demostrado mejorar el índice terapéutico del fármaco, evita que los tejidos no tumorales sufran daños inducidos por la quimioterapia y potencia la actividad antitumoral de fármacos como el cisplatino y la ifosfamida. Un informe muy reciente de nuestro propio grupo estableció que TQ afecta la vía de señalización de NF-κB al suprimir los productos de genes regulados por NF-κB y NF-κB (81).

La capsaicina

El compuesto fenólico capsaicina (t8-metil-N-vanilil-6-nonenamida), un componente del chile rojo, ha sido ampliamente estudiado. Aunque se sospecha que la capsaicina es un carcinógeno, una cantidad considerable de evidencia sugiere que tiene efectos quimiopreventivos. Las propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y antitumorales de la capsaicina se han establecido tanto en sistemas in vitro como in vivo. Por ejemplo, mostró que la capsaicina puede suprimir la activación estimulada por TPA de NF-κB y AP-1 en células cultivadas HL-60. Además, la capsaicina inhibió la activación constitutiva de NF-κB en células de melanoma maligno. Además, la capsaicina suprimió fuertemente la activación estimulada por TPA de NF-κB y la activación epidérmica de AP-1 en ratones. Otro mecanismo de acción propuesto por la capsaicina es su interacción con las enzimas metabolizadoras de xenobióticos, que participan en la activación y desintoxicación de diversos agentes carcinógenos y mutágenos químicos. El metabolismo de la capsaicina por las enzimas hepáticas produce intermedios radicales fenoxi reactivos capaces de unirse a los sitios activos de enzimas y macromoléculas tisulares.

La capsaicina puede inhibir la agregación plaquetaria y suprimir las respuestas proinflamatorias estimuladas por ionóforo de calcio, como la generación de anión superóxido, la actividad fosfolipasa A2 y la peroxidación lipídica de la membrana en macrófagos. Actúa como un antioxidante en varios órganos de animales de laboratorio. Las propiedades antiinflamatorias de la capsaicina contra la inflamación inducida por carcinógenos también se han informado en ratas y ratones. La capsaicina ha ejercido efectos protectores contra la lesión de la mucosa gástrica inducida por el etanol, la erosión hemorrágica, la peroxidación lipídica y la actividad de la mieloperoxidasa en ratas que se asoció con la supresión de COX-2. Aunque carecía de actividad promotora de tumor intrínseca, la capsaicina inhibió la papilomagenesis de piel de ratón promovida por TPA (82).

Gingerol

Gingerol, una sustancia fenólica presente principalmente en el jengibre picante (Zingiber officinale Roscoe), tiene diversos efectos farmacológicos, incluidos los efectos antioxidantes, antiapoptóticos y antiinflamatorios. Se ha demostrado que el gingerol tiene propiedades anticancerígenas y quimiopreventivas, y los mecanismos de acción propuestos incluyen la inhibición de la expresión de COX-2 mediante el bloqueo de la vía de señalización p38 MAPK-NF-κB. Un informe detallado sobre la capacidad preventiva del cáncer de gingerol fue presentado en una revisión reciente por Shukla y Singh (83).

Anethole

Anethole, el principal componente activo del hinojo de especias, ha mostrado actividad anticancerígena. En 1995, Al-Harbi et al. (84) estudió la actividad antitumoral del anetol contra el carcinoma de ascitis de Ehrlich inducido en un modelo tumoral en ratones. El estudio reveló que el anetol aumentó el tiempo de supervivencia, redujo el peso tumoral y redujo el volumen y el peso corporal de los ratones con EAT. También produjo un efecto citotóxico significativo en las células EAT en la pata, redujo los niveles de ácidos nucleicos y MDA, y aumentó las concentraciones de NP-SH.

Los cambios histopatológicos observados después del tratamiento con anetol fueron comparables a los del tratamiento con ciclofosfamida citotóxica estándar. La frecuencia de aparición de micronúcleos y la relación de eritrocitos policromáticos a eritrocitos normocromáticos mostraron que el anetol es mitodepresivo y no criogénico en las células femorales de los ratones. En 1996, Sen et al. (85) estudiaron la actividad inhibidora de NF-κB de un derivado de anetol y anetholdithiolthione. Los resultados de sus estudios demostraron que el anetol inhibía la activación de NF-κB HFNUMXO2, phorbol myristate o TNF alpha en células T jurkat humanas (2) estudiaba la actividad anticarcinogénica de la anetol tritiona frente a DMBA inducida en un modelo de cáncer de mama de rata. Los resultados del estudio mostraron que este fitoquímico inhibió el crecimiento del tumor mamario de una manera dependiente de la dosis.

Nakagawa y Suzuki (87) estudiaron el metabolismo y el mecanismo de acción del trans-anetol (anetol) y la actividad estrógena del compuesto y sus metabolitos en hepatocitos de rata recién aislados y células de cáncer de mama humano MCF-7 cultivadas. Los resultados sugieren que la biotransformación de anetol induce un efecto citotóxico a concentraciones más altas en hepatocitos de rata y un efecto estrogénico a concentraciones más bajas en células MCF-7 sobre la base de las concentraciones del intermedio hidroxilado, 4OHPB. Los resultados de estudios preclínicos han sugerido que el compuesto de organosulfuro anetol ditioletiona puede ser un agente quimiopreventivo eficaz contra el cáncer de pulmón. Lam et al, (88) realizaron un ensayo de fase 2b de anetol ditioletino en fumadores con displasia bronquial. Los resultados de este ensayo clínico sugieren que la ditioletiona de anetol es un agente quimiopreventivo potencialmente eficaz contra el cáncer de pulmón.

Diosgenin

Se ha demostrado que la diosgenina, una saponina esteroidea presente en la alholva, suprime la inflamación, inhibe la proliferación e induce la apoptosis en diversas células tumorales. La investigación durante la última década ha demostrado que la diosgenina suprime la proliferación e induce la apoptosis en una amplia variedad de líneas de células cancerígenas. Los efectos antiproliferativos de la diosgenina están mediados por la detención del ciclo celular, la interrupción de la homeostasis de Ca2 +, la activación de p53, la liberación del factor inductor de la apoptosis y la modulación de la actividad caspasa-3. La diosgenina también inhibe los focos de criptas aberrantes inducidas por azoximetano, se ha demostrado que inhibe la inflamación intestinal y modula la actividad de LOX y COX-2. Diosgenina también se ha demostrado que se une al receptor de quimioquina CXCR3, que media las respuestas inflamatorias. Los resultados de nuestro propio laboratorio han demostrado que la diosgenina inhibe la osteoclastogénesis, la invasión celular y la proliferación celular a través de la regulación negativa de Akt, la activación de la quinasa IκB y la expresión del gen regulado por NF-κB (89).

El eugenol

Eugenol es uno de los componentes activos del clavo de olor. Los estudios realizados por Ghosh et al. (90) mostró que eugenol suprimió la proliferación de células de melanoma. En un estudio de xenoinjerto B16, el tratamiento con eugenol produjo un retraso significativo en el crecimiento tumoral, una disminución de casi 40% en el tamaño del tumor y un aumento de 19% en el tiempo medio hasta el punto final. De mayor importancia, 50% de los animales en el grupo de control murió de crecimiento metastásico, mientras que ninguno en el grupo de tratamiento con eugenol mostró signos de invasión celular o metástasis. En 1994, Sukumaran et al. (91) mostró que eugenol DMBA inducía tumores cutáneos en ratones. El mismo estudio mostró que el eugenol inhibió la formación de superóxido y la peroxidación de lípidos y la actividad de eliminación de radicales que puede ser responsable de su acción quimiopreventiva. Los estudios realizados por Imaida et al. (92) mostró que el eugenol mejoró el desarrollo de hiperplasia inducida por 1,2-dimethylhydrazine y papilomas en el estómago, pero disminuyó la incidencia de nefroblastomas renales inducidos por 1-methyl-1-nitro-sourea en ratas macho F344.

Otro estudio realizado por Pisano et al. (93) demostró que el eugenol y el bifenil (S) -6,6'-dibromo-dehidrodieugenol relacionado provocan una actividad antiproliferativa específica sobre las células tumorales neuroectodérmicas, desencadenando parcialmente la apoptosis. En 2003, Kim et al. (94) mostró que eugenol suprime la expresión de ARNm de COX-2 (uno de los principales genes implicados en los procesos de inflamación y carcinogénesis) en células HT-29 y células de macrófago de ratón estimuladas con lipopolisacáridos RAW264.7. Otro estudio de Deigner et al. (95) mostró que 1'-hydroxyeugenol es un buen inhibidor de la oxidación de lipoproteínas de baja densidad mediada por 5-lipoxigenasa y Cu (2 +). Los estudios de Rompelberg et al. (96) mostró que el tratamiento in vivo de ratas con eugenol redujo la mutagenicidad de benzopireno en el ensayo de mutagenicidad de Salmonella typhimurium, mientras que el tratamiento in vitro de células cultivadas con eugenol aumentó la genotoxicidad de benzopireno.

Alimentos integrales

Los principales alimentos integrales son el trigo, el arroz y el maíz; los menores son cebada, sorgo, mijo, centeno y avena. Los granos forman el alimento básico para la mayoría de las culturas, pero la mayoría se consumen como productos de grano refinado en países occidentalizados (97). Los granos integrales contienen antioxidantes quimiopreventivos como la vitamina E, tocotrienoles, ácidos fenólicos, lignanos y ácido fítico. El contenido de antioxidantes de los granos integrales es menor que el de algunas bayas, pero es mayor que el de las frutas y verduras comunes (98). El proceso de refinación concentra el carbohidrato y reduce la cantidad de otros macronutrientes, vitaminas y minerales porque se eliminan las capas externas. De hecho, todos los nutrientes con posibles acciones preventivas contra el cáncer se reducen. Por ejemplo, la vitamina E se reduce hasta en un 92% (99).

Se descubrió que la ingesta de cereales integrales reduce el riesgo de varios cánceres, incluidos los de la cavidad oral, faringe, esófago, vesícula biliar, laringe, intestino delgado, colon, tracto digestivo superior, senos, hígado, endometrio, ovarios, próstata, vejiga, riñones y glándula tiroides, así como también linfomas, leucemias y mieloma (100,101). La ingesta de alimentos integrales en estos estudios redujo el riesgo de cánceres en 30-70% (102).

¿Cómo reducen los granos integrales el riesgo de cáncer? Se han descrito varios mecanismos potenciales. Por ejemplo, las fibras insolubles, un componente principal de los cereales integrales, pueden reducir el riesgo de cáncer de intestino (103). Además, la fibra insoluble se somete a fermentación, produciendo ácidos grasos de cadena corta como el butirato, que es un importante supresor de la formación de tumores (104). Los granos integrales también median la respuesta favorable a la glucosa, que protege contra el cáncer de mama y de colon (105). Además, se informó que varios fitoquímicos de granos y legumbres tienen una acción quimiopreventiva contra una amplia variedad de cánceres. Por ejemplo, las isoflavonas (que incluyen daidzeína, genisteína y equol) son compuestos difenólicos no esteroideos que se encuentran en las plantas leguminosas y que tienen actividades antiproliferativas. Los resultados de varios estudios, pero no todos, han demostrado correlaciones significativas entre una dieta basada en soya rica en isoflavonas y una menor incidencia de cáncer o mortalidad por cáncer en humanos. Nuestro laboratorio ha demostrado que los tocotrienoles, pero no los tocoferoles, pueden suprimir la activación de NF-κB inducida por la mayoría de los carcinógenos, lo que lleva a la supresión de varios genes relacionados con la proliferación, supervivencia, invasión y angiogénesis de tumores (106).

Los estudios observacionales han sugerido que una dieta rica en isoflavonas de soja (como la dieta asiática típica) es uno de los factores contribuyentes más importantes para la menor incidencia y mortalidad observadas de cánceres de próstata en Asia. Sobre la base de los hallazgos sobre la dieta y los niveles de excreción urinaria asociados con daidzeína, genisteína y equol en sujetos japoneses en comparación con los hallazgos en sujetos estadounidenses o europeos, se propuso que los isoflavonoides en productos de soya son los agentes responsables de la reducción del riesgo de cáncer. Además de su efecto sobre el cáncer de mama, la genisteína y las isoflavonas relacionadas también inhiben el crecimiento celular o el desarrollo de cánceres inducidos químicamente en el estómago, la vejiga, los pulmones, la próstata y la sangre (107).

Vitaminas

Aunque es controvertido, el papel de las vitaminas en la quimioprevención del cáncer se está evaluando cada vez más. Las frutas y verduras son las principales fuentes dietéticas de vitaminas, a excepción de la vitamina D. Se informa que las vitaminas, especialmente las vitaminas C, D y E, tienen actividad quimiopreventiva contra el cáncer sin aparente toxicidad.

Los hallazgos del estudio epidemiológico sugieren que los efectos anticancerígenos / quimiopreventivos de la vitamina C contra varios tipos de cáncer se correlacionan con sus actividades antioxidantes y con la inhibición de la inflamación y la comunicación intercelular de las uniones gap. Los hallazgos de un estudio epidemiológico reciente mostraron que una alta concentración de vitamina C en el plasma tenía una relación inversa con la mortalidad relacionada con el cáncer. En 1997, paneles de expertos en el Fondo Mundial de Investigación del Cáncer y el Instituto Americano de Investigación del Cáncer estimaron que la vitamina C puede reducir el riesgo de cánceres de estómago, boca, faringe, esófago, pulmón, páncreas y cuello uterino (108).

Los efectos protectores de la vitamina D resultan de su papel como un factor de transcripción nuclear que regula el crecimiento celular, la diferenciación, la apoptosis y una amplia gama de mecanismos celulares fundamentales para el desarrollo del cáncer (109).

Ejercicio / actividad física

Existe una amplia evidencia que sugiere que el ejercicio físico regular puede reducir la incidencia de varios cánceres. Un estilo de vida sedentario se ha asociado con la mayoría de las enfermedades crónicas. La inactividad física se ha relacionado con un mayor riesgo de cáncer de mama, colon, próstata y páncreas y de melanoma (110). El aumento del riesgo de cáncer de mama entre mujeres sedentarias que se ha demostrado que se debe a la falta de ejercicio se ha asociado con una mayor concentración sérica de estradiol, una menor concentración de globulina fijadora de hormonas, masas de grasa más grandes y niveles séricos de insulina más elevados. La inactividad física también puede aumentar el riesgo de cáncer de colon (probablemente debido a un aumento en el tiempo de tránsito gastrointestinal, aumentando así la duración del contacto con carcinógenos potenciales), aumentar los niveles circulantes de insulina (promover la proliferación de células epiteliales colónicas). altera los niveles de prostaglandina, deprime la función inmune y modifica el metabolismo de los ácidos biliares. Además, los hombres con un bajo nivel de actividad física y las mujeres con un mayor índice de masa corporal tenían más probabilidades de tener una mutación Ki-ras en sus tumores, que ocurre en 30-50% de cánceres de colon. Se observó una reducción de casi 50% en la incidencia de cáncer de colon entre aquellos con los niveles más altos de actividad física (111). De manera similar, niveles más altos de testosterona en sangre e IGF-1 e inmunidad reprimida debido a la falta de ejercicio pueden aumentar la incidencia de cáncer de próstata. Un estudio indicó que los hombres sedentarios tenían un 56% y las mujeres un 72% más incidencia de melanoma que aquellos que ejercían 5-7 días por semana (112).

Restricciones Calóricas

El ayuno es un tipo de restricción calórica (CR) que se prescribe en la mayoría de las culturas. Quizás uno de los primeros informes de que la RC puede influir en la incidencia del cáncer se publicó en 1940 sobre la formación de tumores de piel y hepatoma en ratones (113, 114). Desde entonces, se han publicado varios informes sobre este tema (115, 116). La restricción dietética, especialmente la RC, es un importante modificador en la carcinogénesis experimental y se sabe que disminuye significativamente la incidencia de neoplasmas. Gross y Dreyfuss informaron que una restricción 36% en la ingesta calórica disminuyó drásticamente los tumores sólidos y / o las leucemias inducidas por la radiación (117, 118). Yoshida et al. (119) también mostró que la CR reduce la incidencia de leucemia mieloide inducida por un único tratamiento con irradiación de todo el cuerpo en ratones.

Cómo CR reduce la incidencia de cáncer no se entiende completamente. La CR en roedores disminuye los niveles de glucosa en plasma e IGF-1 y pospone o atenúa el cáncer y la inflamación sin efectos adversos irreversibles (120). La mayoría de los estudios realizados sobre el efecto de la RC en roedores son a largo plazo; sin embargo, eso no es posible en humanos, que rutinariamente practican RC transitoria. El efecto que la RC transitoria tiene sobre el cáncer en humanos no está claro.

Los conclusiones

Sobre la base de los estudios descritos anteriormente, proponemos una hipótesis unificadora de que todos los factores de estilo de vida que causan cáncer (agentes carcinogénicos) y todos los agentes que previenen el cáncer (agentes quimiopreventivos) están relacionados a través de la inflamación crónica (Fig. 10). El hecho de que la inflamación crónica esté estrechamente relacionada con la vía tumorigénica es evidente a partir de numerosas líneas de evidencia.

Primero, marcadores inflamatorios como las citocinas (como TNF, IL-1, IL-6 y quimiocinas), enzimas (como COX-2, 5-LOX y metaloproteinasa de matriz-9 [MMP-9]) y adhesión las moléculas (tales como la molécula de adhesión intercelular 1, la molécula de adhesión de leucocitos del endotelio 1 y la molécula de adhesión de células vasculares 1) se han relacionado estrechamente con la tumorogénesis. En segundo lugar, se ha demostrado que todos estos productos génicos inflamatorios están regulados por el factor de transcripción nuclear, NF-κB. En tercer lugar, se ha demostrado que NF-κB controla la expresión de otros productos génicos relacionados con la tumorogénesis, como la supervivencia de las células tumorales o la antiapoptosis (Bcl-2, Bcl-xL, IAP-1, IAP-2, XIAP, survivina, cFLIP y TRAF-1), proliferación (como c-myc y ciclina D1), invasión (MMP-9) y angiogénesis (factor de crecimiento endotelial vascular). En cuarto lugar, en la mayoría de los cánceres, la inflamación crónica precede a la tumorogénesis.

En quinto lugar, la mayoría de los carcinógenos y otros factores de riesgo para el cáncer, como el humo del cigarrillo, la obesidad, el alcohol, la hiperglucemia, los agentes infecciosos, la luz solar, el estrés, los carcinógenos alimentarios y los contaminantes ambientales, han demostrado que activan NF-κB. En sexto lugar, la activación constitutiva de NF-κB se ha encontrado en la mayoría de los tipos de cáncer. Séptimo, la mayoría de los agentes quimioterapéuticos y la radiación γ, utilizados para el tratamiento de cánceres, conducen a la activación de NF-κB. Octavo, la activación de NF-κB se ha relacionado con chemoresistance y radioresistance. Noveno, la supresión de NF-κB inhibe la proliferación de tumores, conduce a la apoptosis, inhibe la invasión y suprime la angiogénesis. En décimo lugar, los polimorfismos de los genes TNF, IL-1, IL-6 y ciclina D1 encontrados en diversos cánceres están todos regulados por NF-κB. Además, se han encontrado mutaciones en genes que codifican inhibidores de NF-κB en ciertos cánceres. En undécimo lugar, se ha demostrado que casi todos los agentes quimiopreventivos descritos anteriormente suprimen la activación de NF-κB. En resumen, esta revisión describe la prevención del cáncer en función de los principales factores de riesgo del cáncer. El porcentaje de muertes relacionadas con el cáncer atribuibles a la dieta y el tabaco es tan alto como 60-70% en todo el mundo.

RECONOCIMIENTO

Esta investigación fue apoyada por The Clayton Foundation for Research (para BBA).

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