Cáncer: una enfermedad prevenible

Cáncer: Resumen

Este año, se espera que más de 1 millón de estadounidenses y más de 10 millones de personas en todo el mundo sean diagnosticados con cáncer, una enfermedad que comúnmente se cree que se puede prevenir. Solo del 5 al 10 % de todos los casos de cáncer se pueden atribuir a defectos genéticos, mientras que el 90 al 95 % restante tiene sus raíces en el medio ambiente y el estilo de vida. Los factores del estilo de vida incluyen fumar cigarrillos, dieta (frituras, carnes rojas), alcohol, exposición solar, contaminantes ambientales, infecciones, estrés, obesidad e inactividad física. La evidencia indica que de todas las muertes relacionadas con el cáncer, casi el 25-30% se deben al tabaco, hasta el 30-35% están relacionadas con la dieta, alrededor del 15-20% se deben a infecciones y el porcentaje restante se deben a otros factores como la radiación, el estrés, la actividad física, los contaminantes ambientales, etc. Por lo tanto, la prevención del cáncer requiere dejar de fumar, aumentar la ingesta de frutas y verduras, uso moderado de alcohol, restricción calórica, ejercicio, evitar la exposición directa a la luz solar, mínima consumo de carne, uso de cereales integrales, uso de vacunas y controles regulares. En esta revisión, presentamos evidencia de que la inflamación es el vínculo entre los agentes/factores que causan el cáncer y los agentes que lo previenen. Además, proporcionamos evidencia de que el cáncer es una enfermedad prevenible que requiere cambios importantes en el estilo de vida.

PALABRAS CLAVE: cáncer; factores de riesgo ambientales; factores de riesgo genéticos; prevención.

INTRODUCCIÓN

Después de secuenciar su propio genoma, el investigador pionero en genómica Craig Venter comentó en una conferencia de liderazgo para el siglo XXI: “La biología humana es en realidad mucho más complicada de lo que imaginamos. Todo el mundo habla de los genes que recibió de su madre y padre, para este rasgo o el otro. Pero en realidad, esos genes tienen muy poco impacto en los resultados de la vida. Nuestra biología es demasiado complicada para eso y trata con cientos de miles de factores independientes. Los genes no son en absoluto nuestro destino. Pueden brindarnos información útil sobre el aumento del riesgo de una enfermedad, pero en la mayoría de los casos no determinarán la causa real de la enfermedad ni la incidencia real de que alguien la padezca. La mayor parte de la biología provendrá de la interacción compleja de todas las proteínas y células que trabajan con factores ambientales, no impulsadas directamente por el código genético” (indiatoday.digitalto day.in/index.php?option=com_content&task=view&isseid= 48&id=6022§ionid=30&Itemid=1).

Esta declaración es muy importante porque en el mundo de hoy se hace demasiado hincapié en buscar soluciones en el genoma humano para la mayoría de las enfermedades crónicas, incluidos el diagnóstico, la prevención y el tratamiento del cáncer. Sin embargo, los estudios observacionales han indicado que a medida que migramos de un país a otro, nuestras posibilidades de ser diagnosticados con la mayoría de las enfermedades crónicas no están determinadas por el país de donde venimos, sino por el país al que emigramos (1-4). Además, los estudios con gemelos idénticos han sugerido que los genes no son la fuente de la mayoría de las enfermedades crónicas. Por ejemplo, se encontró que la concordancia entre gemelos idénticos para el cáncer de mama era solo del 20% (5). En lugar de nuestros genes, nuestro estilo de vida y el medio ambiente representan el 90-95% de nuestras enfermedades más crónicas.

El cáncer sigue siendo un asesino mundial, a pesar de la enorme cantidad de investigaciones y desarrollos rápidos que se han visto durante la última década. Según estadísticas recientes, el cáncer representa aproximadamente el 23% de las muertes totales en los EE. UU. Y es la segunda causa más común de muerte después de una enfermedad cardíaca (6). Sin embargo, las tasas de mortalidad por enfermedad cardíaca han disminuido considerablemente tanto en poblaciones mayores como en jóvenes en los EE. UU. Desde 1975 hasta 2002. Por el contrario, no se han observado diferencias apreciables en las tasas de mortalidad por cáncer en los Estados Unidos (6).

Para 2020, se espera que la población mundial haya aumentado a 7.5 millones; de este número, aproximadamente 15 millones de nuevos casos de cáncer serán diagnosticados y 12 millones de pacientes con cáncer morirán (7). Estas tendencias de incidencia de cáncer y tasas de mortalidad nuevamente nos recuerdan el dictamen del Dr. John Bailer de mayo de 1985 sobre el programa nacional de cáncer de EE. UU. como un "fracaso calificado", un dictamen emitido 14 años después de la declaración oficial del presidente Nixon. de la "Guerra contra el cáncer". Incluso después de un cuarto de siglo adicional de extensa investigación, los investigadores todavía están tratando de determinar si el cáncer es prevenible y se preguntan: "Si es prevenible, ¿por qué estamos perdiendo la guerra contra el cáncer?" € En esta revisión, intentamos responder a esta pregunta analizando los posibles factores de riesgo de cáncer y explorando nuestras opciones para modular estos factores de riesgo.

El cáncer es causado tanto por factores internos (como mutaciones hereditarias, hormonas y condiciones inmunes) como por factores ambientales / adquiridos (como tabaco, dieta, radiación y organismos infecciosos, Fig. 1). El enlace entre dieta y el cáncer se revela por la gran variación en las tasas de cánceres específicos en varios países y por los cambios observados en la incidencia de cáncer en la migración. Por ejemplo, se ha demostrado que los asiáticos tienen una incidencia de cáncer de próstata 25 veces menor y una incidencia de cáncer de mama diez veces menor que los residentes de los países occidentales, y las tasas de estos cánceres aumentan sustancialmente después de que los asiáticos migran a Occidente (www.dietandcancerreportorg/?p=ER).

La importancia de los factores del estilo de vida en el desarrollo del cáncer también se demostró en estudios de gemelos monocigóticos (8). Solo del 5 al 10% de todos los cánceres se deben a un defecto genético heredado. En la figura 2 se muestran varios cánceres que se han relacionado con defectos genéticos. Aunque todos los cánceres son el resultado de múltiples mutaciones (9, 10), estas mutaciones se deben a la interacción con el medio ambiente (11, 12).

Estas observaciones indican que la mayoría de los cánceres no son de origen hereditario y que los factores del estilo de vida, como los hábitos alimenticios, el tabaquismo, el consumo de alcohol y las infecciones, tienen una profunda influencia en su desarrollo (13). Aunque los factores hereditarios no se pueden modificar, el estilo de vida y los factores ambientales son potencialmente modificables. La menor influencia hereditaria del cáncer y la naturaleza modificable de los factores ambientales apuntan a la prevención del cáncer. Los factores importantes del estilo de vida que afectan la incidencia y la mortalidad del cáncer incluyen el tabaco, el alcohol, la dieta, la obesidad, los agentes infecciosos, los contaminantes ambientales y la radiación.

FACTORES DE RIESGO DEL CÁNCER: Tabaco

Fumar fue identificado en 1964 como la principal causa de cáncer de pulmón en el Informe de la Comisión Asesora del Cirujano General de EE. UU. (perfiles.nlm.nih.gov/NN/Views/Alpha Chron/date/10006/05/01/2008), y desde entonces se han realizado esfuerzos para reducir el consumo de tabaco. El consumo de tabaco aumenta el riesgo de desarrollar al menos 14 tipos de cáncer (fig. 3). Además, representa alrededor del 25 al 30 % de todas las muertes por cáncer y el 87 % de las muertes por cáncer de pulmón. En comparación con los no fumadores, los hombres fumadores tienen 23 veces más probabilidades de desarrollar cáncer de pulmón y las mujeres fumadoras 17 veces más. (www. cancer.org/docroot/STT/content/STT_1x_Cancer_Facts_and_ Figures_2008.asp consultado el 05/01/2008)

Los efectos cancerígenos del tabaquismo activo están bien documentados; la Agencia de Protección Ambiental de EE. UU., por ejemplo, en 1993 clasificó el humo del tabaco ambiental (del tabaquismo pasivo) como un carcinógeno pulmonar humano conocido (Grupo A) (cfpub2.epa.gov/ncea/cfm/recordisplay.cfm?deid=2835 consultado el 05/01/2008). El tabaco contiene al menos 50 carcinógenos. Por ejemplo, un metabolito del tabaco, el epóxido de benzopirenodiol, tiene una asociación etiológica directa con el cáncer de pulmón (14). Entre todos los países desarrollados considerados en total, la prevalencia del tabaquismo ha ido disminuyendo lentamente; sin embargo, en los países en desarrollo donde reside el 85% de la población mundial, la prevalencia del tabaquismo está aumentando. Según estudios de tendencias recientes en el consumo de tabaco, los países en desarrollo consumirán el 71% del tabaco del mundo para 2010, y se prevé un aumento del 80% en el consumo en Asia oriental (www.fao.org/DOCREP/006/Y4956E/Y4956E00. HTM consultado el 01/11/08). El uso de programas acelerados de control del tabaco, con énfasis en áreas donde el uso está aumentando, será la única forma de reducir las tasas de mortalidad por cáncer relacionado con el tabaco.

La forma en que fumar contribuye al cáncer no se entiende completamente. Sabemos que fumar puede alterar un gran número de vías de señalización celular. Los resultados de los estudios de nuestro grupo han establecido un vínculo entre el humo del cigarrillo y la inflamación. Específicamente, mostramos que el humo del tabaco puede inducir la activación de NF-κB, un marcador inflamatorio (15,16). Por lo tanto, los agentes antiinflamatorios que pueden suprimir la activación de NF-κB pueden tener aplicaciones potenciales contra el humo del cigarrillo.

También mostramos que la curcumina, derivada de la cúrcuma, una especia dietética, puede bloquear el NF-κB inducido por el humo del cigarrillo (15). Además de la curcumina, descubrimos que varios fitoquímicos naturales también inhiben el NF-κB inducido por varios carcinógenos (17). Por lo tanto, los efectos cancerígenos del tabaco parecen reducirse con estos agentes dietéticos. En la siguiente sección se presenta una discusión más detallada de los agentes dietéticos que pueden bloquear la inflamación y, por lo tanto, proporcionar efectos quimiopreventivos.

Alcohol

El primer informe de la asociación entre el alcohol y un mayor riesgo de cáncer de esófago se publicó en 1910 (18). Desde entonces, una serie de estudios han revelado que el consumo crónico de alcohol es un factor de riesgo para los cánceres del tracto aerodigestivo superior, incluidos los cánceres de cavidad oral, faringe, hipofaringe, laringe y esófago (18-21), así como para los cánceres de hígado, páncreas, boca y mama (Fig. 3). Williams y Horn (22), por ejemplo, informaron un mayor riesgo de cáncer de mama debido al alcohol. Además, un grupo de colaboración que estudió los factores hormonales en el cáncer de mama publicó sus hallazgos de un nuevo análisis de más del 80 % de los estudios epidemiológicos individuales que se habían realizado en todo el mundo sobre la asociación entre el alcohol y el riesgo de cáncer de mama en las mujeres. Su análisis mostró un aumento del 7.1 % en el riesgo relativo de cáncer de mama por cada ingesta adicional de 10 g/día de alcohol (23). En otro estudio, Longnecker et al., (24) demostraron que el 4% de todos los casos de cáncer de mama recién diagnosticados en los EE. UU. se deben al consumo de alcohol. Además de ser un factor de riesgo para el cáncer de mama, el consumo excesivo de alcohol (más de 50 a 70 g/día) es un factor de riesgo bien establecido para el cáncer de hígado (25) y colorrectal (26,27).

También hay evidencia de un efecto sinérgico entre la ingestión excesiva de alcohol y el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB), que presumiblemente aumenta el riesgo de carcinoma hepatocelular (CHC) al promover de forma más activa la cirrosis. Por ejemplo, Donato et al. (28) informó que entre los bebedores de alcohol, el riesgo de HCC aumentó linealmente con una ingesta diaria de más de 60 g. Sin embargo, con la presencia concomitante de infección por VHC, el riesgo de CHC fue dos veces mayor que el observado con el uso de alcohol solo (es decir, un efecto sinérgico positivo). La relación entre el alcohol y la inflamación también ha sido bien establecida, especialmente en términos de inflamación del hígado inducida por el alcohol.

No se comprende completamente cómo contribuye el alcohol a la carcinogénesis, pero el etanol puede desempeñar un papel. Los hallazgos del estudio sugieren que el etanol no es carcinógeno, pero sí cocarcinógeno (29). Específicamente, cuando se metaboliza el etanol se genera acetaldehído y radicales libres; Se cree que los radicales libres son predominantemente responsables de la carcinogénesis asociada con el alcohol a través de su unión al ADN y las proteínas, lo que destruye el folato y da como resultado una hiperproliferación secundaria. Otros mecanismos por los cuales el alcohol estimula la carcinogénesis incluyen la inducción del citocromo P-4502E1, que se asocia con una mayor producción de radicales libres y una mayor activación de varios procarcinógenos presentes en las bebidas alcohólicas; un cambio en el metabolismo y en la distribución de carcinógenos, en asociación con el humo del tabaco y la dieta; alteraciones en el comportamiento del ciclo celular, como la duración del ciclo celular que conduce a la hiperproliferación; deficiencias nutricionales, por ejemplo, de metilo, vitamina E, folato, fosfato de piridoxal, zinc y selenio; y alteraciones del sistema inmunológico. La lesión tisular, como la que se produce con la cirrosis hepática, es un requisito previo importante para el CHC. Además, el alcohol puede activar la vía proinflamatoria NF-κB (30), que también puede contribuir a la tumorigénesis (31). Además, se ha demostrado que el benzopireno, un carcinógeno del humo del cigarrillo, puede penetrar en el esófago cuando se combina con etanol (32). Por tanto, los agentes antiinflamatorios pueden ser eficaces para el tratamiento de la toxicidad inducida por el alcohol.

En el tracto aerodigestivo superior, entre el 25% y el 68% de los cánceres son atribuibles al alcohol, y hasta el 80% de estos tumores pueden prevenirse absteniéndose del alcohol y del tabaco (33). A nivel mundial, se informa que la fracción atribuible de muertes por cáncer debidas al consumo de alcohol es del 3.5% (34). El número de muertes por cánceres que se sabe que están relacionados con el consumo de alcohol en los EE. UU. podría ser tan bajo como el 6 % (como en Utah) o tan alto como el 28 % (como en Puerto Rico). Estas cifras varían de un país a otro, y en Francia se han acercado al 20 % en los hombres (18).

Dieta

En 1981, Doll y Peto (21) estimaron que aproximadamente el 30-35% de las muertes por cáncer en los EE. UU. estaban relacionadas con la dieta (Fig. 4). La medida en que la dieta contribuye a las muertes por cáncer varía mucho según el tipo de cáncer (35). Por ejemplo, la dieta está relacionada con las muertes por cáncer en hasta el 70 % de los casos de cáncer colorrectal. No se comprende completamente cómo la dieta contribuye al cáncer. La mayoría de los carcinógenos que se ingieren, como nitratos, nitrosaminas, pesticidas y dioxinas, provienen de alimentos o aditivos alimentarios o de la cocción.

El consumo excesivo de carne roja es un factor de riesgo de varios tipos de cáncer, especialmente del tracto gastrointestinal, pero también de cáncer colorrectal (36-38), de próstata (39), de vejiga (40), de mama (41), gástrico (42 ), cáncer de páncreas y oral (43). Aunque un estudio de Dosil-Diaz et al., (44) demostró que el consumo de carne reducía el riesgo de cáncer de pulmón, dicho consumo se considera comúnmente como un riesgo de cáncer por las siguientes razones. Las aminas heterocíclicas producidas durante la cocción de la carne son cancerígenas. La cocción al carbón y/o el curado con humo de la carne producen compuestos de carbono nocivos, como pirolizados y aminoácidos, que tienen un fuerte efecto cancerígeno. Por ejemplo, PhIP (2-amino-1-metil-6-fenil-imidazo[4,5-b]piridina) es el mutágeno más abundante en masa en la carne de res cocida y es responsable de ~20% de la mutagenicidad total encontrada en carne frita. Se estima que la ingesta diaria de PhIP entre los estadounidenses es de 280 a 460 ng/día por persona (45).

Los nitritos y nitratos se usan en la carne porque se unen a la mioglobina, inhibiendo la producción de exotoxina botulínica; sin embargo, son poderosos carcinógenos (46). La exposición prolongada a aditivos alimentarios como los conservantes de nitrito y los colorantes azoicos se ha asociado con la inducción de carcinogénesis (47). Además, el bisfenol de los envases de plástico para alimentos puede migrar a los alimentos y puede aumentar el riesgo de cánceres de mama (48) y de próstata (49). La ingestión de arsénico puede aumentar el riesgo de cánceres de vejiga, riñón, hígado y pulmón (50). Los ácidos grasos saturados, los ácidos grasos trans y los azúcares refinados y la harina presente en la mayoría de los alimentos también se han asociado con diversos cánceres. Se ha demostrado que varios carcinógenos alimentarios activan vías inflamatorias.

Obesidad

Según un estudio de la American Cancer Society (51), la obesidad se ha asociado con una mayor mortalidad por cáncer de colon, mama (en mujeres posmenopáusicas), endometrio, riñones (células renales), esófago (adenocarcinoma), cardias gástrico, páncreas, próstata , vesícula biliar e hígado (Fig. 5). Los hallazgos de este estudio sugieren que de todas las muertes por cáncer en los Estados Unidos, 14% en hombres y 20% en mujeres son atribuibles al exceso de peso u obesidad. El aumento de la modernización y una dieta y un estilo de vida occidentalizados se han asociado con una mayor prevalencia de personas con sobrepeso en muchos países en desarrollo (52).

Los estudios han demostrado que los denominadores comunes entre la obesidad y el cáncer incluyen neuroquímicos; hormonas como el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), insulina, leptina; esteroides sexuales; adiposidad; resistencia a la insulina; e inflamación (53).

La participación de vías de señalización como la vía de señalización IGF/insulina/Akt, la vía de leptina/JAK/STAT y otras cascadas inflamatorias también se han relacionado con la obesidad y el cáncer (53). Por ejemplo, se ha demostrado que la hiperglucemia activa el NF-κB (54), lo que podría relacionar la obesidad con el cáncer. También se sabe que activan el NF-κB varias citocinas producidas por los adipocitos, como la leptina, el factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleucina-1 (IL-1) (55). El balance energético y la carcinogénesis han estado estrechamente relacionados (53). Sin embargo, sigue sin respuesta si los inhibidores de estas cascadas de señalización pueden reducir el riesgo de cáncer relacionado con la obesidad. Debido a la participación de múltiples vías de señalización, es probable que se necesite un posible agente de objetivos múltiples para reducir el riesgo de cáncer relacionado con la obesidad.

Agentes infecciosos

A nivel mundial, se estima que el 17.8% de las neoplasias están asociadas a infecciones; este porcentaje oscila entre menos del 10 % en los países de ingresos altos y el 25 % en los países africanos (56, 57). Los virus representan la mayoría de los cánceres causados ​​por infecciones (Fig. 6). El virus del papiloma humano, el virus de Epstein Barr, el virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi, el virus linfotrópico T humano 1, el VIH, el VHB y el VHC están asociados con riesgos de cáncer de cuello uterino, cáncer anogenital, cáncer de piel, cáncer de nasofaringe, Burkittâ linfoma de Hodgkin, linfoma de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, leucemia de células T en adultos, linfoma de células B y cáncer de hígado.

En los países occidentales desarrollados, el virus del papiloma humano y el VHB son los virus de ADN oncogénicos que se encuentran con mayor frecuencia. El virus del papiloma humano es directamente mutagénico al inducir los genes virales E6 y E7 (58), mientras que se cree que el VHB es indirectamente mutagénico al generar especies reactivas de oxígeno a través de la inflamación crónica (59-61). El virus linfotrópico T humano es directamente mutagénico, mientras que se cree que el VHC (como el VHB) produce estrés oxidativo en las células infectadas y, por lo tanto, actúa indirectamente a través de la inflamación crónica (62, 63). Sin embargo, otros microorganismos, incluidos parásitos seleccionados como Opisthorchis viverrini o Schistosoma haematobium y bacterias como Helicobacter pylori, también pueden estar involucrados, actuando como cofactores y/o carcinógenos (64).

Los mecanismos por los cuales los agentes infecciosos promueven el cáncer son cada vez más evidentes. La inflamación relacionada con la infección es el principal factor de riesgo para el cáncer, y se ha demostrado que casi todos los virus relacionados con el cáncer activan el marcador inflamatorio, NF-κB (65). De manera similar, se ha demostrado que los componentes de Helicobacter pylori activan NF-κB (66). Por lo tanto, los agentes que pueden bloquear la inflamación crónica deberían ser efectivos en el tratamiento de estas afecciones.

Contaminación ambiental

La contaminación ambiental se ha relacionado con diversos cánceres (Fig. 7). Incluye la contaminación del aire exterior por partículas de carbono asociadas con hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP); contaminación del aire en interiores por humo ambiental de tabaco, formaldehído y compuestos orgánicos volátiles como benceno y 1,3-butadieno (que pueden afectar particularmente a niños); contaminación de alimentos por aditivos alimentarios y por contaminantes cancerígenos como nitratos, pesticidas, dioxinas y otros organoclorados; metales y metaloides carcinogénicos; medicamentos farmacéuticos; y cosméticos (64).

Numerosos contaminantes del aire exterior como los HAP aumentan el riesgo de cánceres, especialmente cáncer de pulmón. Los HAP pueden adherirse a finas partículas de carbono en la atmósfera y así penetrar en nuestros cuerpos principalmente a través de la respiración. Se encontró que la exposición a largo plazo al aire que contiene HAP en ciudades contaminadas aumenta el riesgo de muertes por cáncer de pulmón. Además de los HAP y otras partículas finas de carbón, se descubrió que otro contaminante ambiental, el óxido nítrico, aumenta el riesgo de cáncer de pulmón en una población europea de no fumadores. Otros estudios han demostrado que el óxido nítrico puede inducir cáncer de pulmón y promover la metástasis. También se informó sobre el aumento del riesgo de leucemia infantil asociado con la exposición al escape de vehículos de motor (64).

Los contaminantes del aire interior, como los compuestos orgánicos volátiles y los pesticidas, aumentan el riesgo de leucemia y linfoma infantil, y tanto los niños como los adultos expuestos a pesticidas tienen un mayor riesgo de tumores cerebrales, tumores de Wilm, sarcoma de Ewing y cáncer de células germinales. tumores Se descubrió que la exposición en el útero a contaminantes orgánicos ambientales aumenta el riesgo de cáncer testicular. Además, se descubrió que el dioxano, un contaminante ambiental de las incineradoras, aumenta el riesgo de sarcoma y linfoma.

La exposición a largo plazo al agua potable tratada con cloro se ha asociado con un mayor riesgo de cáncer. Los nitratos, en el agua potable, pueden transformarse en compuestos N-nitroso mutagénicos, que aumentan el riesgo de linfoma, leucemia, cáncer colorrectal y cáncer de vejiga (64).

La radiación

Hasta un 10% de casos de cáncer total pueden ser inducidos por radiación (64), tanto ionizante como no ionizante, típicamente de sustancias radiactivas y campos electromagnéticos pulsados ​​ultravioleta (UV). Los cánceres inducidos por la radiación incluyen algunos tipos de leucemia, linfoma, cánceres de tiroides, cánceres de piel, sarcomas, carcinomas de pulmón y de mama. Uno de los mejores ejemplos de mayor riesgo de cáncer después de la exposición a la radiación es la mayor incidencia de malignidades totales observadas en Suecia después de la exposición a la lluvia radioactiva de la central nuclear de Chernobyl. Los productos de radón y desintegración del radón en el hogar y / o en el lugar de trabajo (como las minas) son las fuentes más comunes de exposición a la radiación ionizante. Se descubrió que la presencia de núcleos radiactivos a partir del radón, el radio y el uranio aumenta el riesgo de cáncer gástrico en ratas. Otra fuente de exposición a la radiación son los rayos X utilizados en entornos médicos con fines diagnósticos o terapéuticos. De hecho, el riesgo de cáncer de mama por rayos X es más alto entre las niñas expuestas a la irradiación del pecho en la pubertad, un momento de intenso desarrollo mamario. Otros factores asociados con los cánceres inducidos por la radiación en humanos son la edad del paciente y el estado fisiológico, las interacciones sinérgicas entre la radiación y los carcinógenos, y la susceptibilidad genética a la radiación.

La radiación no ionizante derivada principalmente de la luz solar incluye los rayos UV, que son cancerígenos para los humanos. La exposición a la radiación UV es un riesgo importante para varios tipos de cánceres de piel, incluidos el carcinoma de células basales, el carcinoma de células escamosas y el melanoma. Junto con la exposición a los rayos UV de la luz solar, la exposición a los rayos UV de las camas solares para el bronceado cosmético puede explicar la creciente incidencia del melanoma. El agotamiento de la capa de ozono en la estratosfera puede aumentar la intensidad de la dosis de UVB y UVC, lo que puede aumentar aún más la incidencia de cáncer de piel.

Los campos electromagnéticos de baja frecuencia pueden causar daño clastogénico al ADN. Las fuentes de exposición al campo electromagnético son líneas de alta tensión, transformadores, motores de trenes eléctricos y, más en general, todo tipo de equipos eléctricos. Se ha atribuido un mayor riesgo de cánceres, como la leucemia infantil, los tumores cerebrales y el cáncer de mama, a la exposición al campo electromagnético. Por ejemplo, los niños que viven dentro de 200 m de líneas eléctricas de alto voltaje tienen un riesgo relativo de leucemia de 69%, mientras que los que viven entre 200 y 600 m de estas líneas eléctricas tienen un riesgo relativo de 23%. Además, un metanálisis reciente de todos los datos epidemiológicos disponibles mostró que el uso diario prolongado de teléfonos móviles durante 10 años o más mostró un patrón constante de aumento del riesgo de tumores cerebrales (64).

PREVENCIÓN DEL CÁNCER

El hecho de que sólo el 5-10 % de todos los casos de cáncer se deban a defectos genéticos y que el 90-95 % restante se deba al medio ambiente y al estilo de vida ofrece grandes oportunidades para prevenir el cáncer. Debido a que el tabaco, la dieta, las infecciones, la obesidad y otros factores contribuyen aproximadamente del 25 al 30 %, del 30 al 35 %, del 15 al 20 %, del 10 al 20 % y del 10 al 15 %, respectivamente, a la incidencia de todas las muertes por cáncer en los EE. UU., está claro cómo podemos prevenir el cáncer. Casi el 90% de los pacientes diagnosticados con cáncer de pulmón son fumadores de cigarrillos; y fumar cigarrillos combinado con la ingesta de alcohol puede contribuir sinérgicamente a la tumorigénesis. De manera similar, el tabaco sin humo es responsable de 400,000 casos (4% de todos los cánceres) de cáncer oral en todo el mundo. Por lo tanto, evitar los productos de tabaco y minimizar el consumo de alcohol probablemente tendría un efecto importante en la incidencia del cáncer.

La infección por diversas bacterias y virus (Fig. 6) es otra causa muy importante de diversos cánceres. Las vacunas para el cáncer de cuello uterino y el CHC deberían ayudar a prevenir algunos de estos cánceres, y un entorno más limpio y un comportamiento de estilo de vida modificado serían aún más útiles para prevenir los cánceres causados ​​por infecciones.

El primer agente quimiopreventivo aprobado por la FDA fue el tamoxifeno, para reducir el riesgo de cáncer de mama. Se descubrió que este agente reduce la incidencia de cáncer de mama en un 50% en mujeres con alto riesgo. Con el tamoxifeno, existe un mayor riesgo de efectos secundarios graves, como cáncer de útero, coágulos de sangre, trastornos oculares, hipercalcemia y accidente cerebrovascular (www.fda.gov/ cder/foi/appletter/1998/17970s40.pdf). Recientemente se ha demostrado que un fármaco para la osteoporosis, el raloxifeno, es tan eficaz como el tamoxifeno para prevenir el cáncer de mama invasivo con receptores de estrógeno positivos, pero tiene menos efectos secundarios que el tamoxifeno. Aunque es mejor que el tamoxifeno con respecto a los efectos secundarios, puede causar coágulos de sangre y accidentes cerebrovasculares. Otros posibles efectos secundarios del raloxifeno incluyen sofocos, calambres en las piernas, hinchazón de las piernas y los pies, síntomas similares a los de la gripe, dolor en las articulaciones y sudoración (www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01698.html).

El segundo agente quimiopreventivo que llegó a la clínica fue la finasterida, para el cáncer de próstata, que redujo la incidencia en un 25 % en hombres con alto riesgo. Los efectos secundarios reconocidos de este agente incluyen disfunción eréctil, disminución del deseo sexual, impotencia y ginecomastia (www. cancer.org/docroot/cri/content/cri_2_4_2x_can_prostate_can cer_be_prevented_36.asp). Celecoxib, un inhibidor de la COX-2, es otro agente aprobado para la prevención de la poliposis adenomatosa familiar (FAP). Sin embargo, el beneficio quimiopreventivo de celecoxib es a costa de su grave daño cardiovascular.www.fda.gov/cder/drug/infopage/cox2/NSAIDdecision Memo.pdf).

Los efectos secundarios graves de los medicamentos quimiopreventivos aprobados por la FDA son un tema de particular preocupación cuando se considera la administración a largo plazo de un medicamento a personas sanas que pueden o no desarrollar cáncer. Esto indica claramente la necesidad de agentes que sean seguros y eficaces para prevenir el cáncer. Los productos naturales derivados de la dieta serán candidatos potenciales para este propósito. La dieta, la obesidad y el síndrome metabólico están muy relacionados con varios tipos de cáncer y pueden representar hasta un 30-35 % de las muertes por cáncer, lo que indica que una fracción razonablemente buena de las muertes por cáncer se puede prevenir modificando la dieta. Una extensa investigación ha revelado que una dieta que consiste en frutas, verduras, especias y granos tiene el potencial de prevenir el cáncer (Fig. 8). Las sustancias específicas en estos alimentos dietéticos que son responsables de prevenir el cáncer y los mecanismos por los cuales lo logran también se han examinado extensamente. Se han identificado varios fitoquímicos en frutas, verduras, especias y granos que exhiben potencial quimiopreventivo (Fig. 9), y numerosos estudios han demostrado que una dieta adecuada puede ayudar a proteger contra el cáncer (46, 67–69). A continuación, se incluye una descripción de agentes dietéticos seleccionados y fitoquímicos derivados de la dieta que se han estudiado ampliamente para determinar su función en la prevención del cáncer.

Frutas vegetales

El papel protector de las frutas y verduras contra los cánceres que ocurren en varios sitios anatómicos ahora está bien respaldado (46,69). En 1966, Wattenberg (70) propuso por primera vez que el consumo regular de ciertos componentes de frutas y verduras podría brindar protección contra el cáncer. Doll y Peto (21) demostraron que entre el 75% y el 80% de los casos de cáncer diagnosticados en los EE. UU. en 1981 podrían haberse evitado mediante cambios en el estilo de vida. Según una estimación de 1997, aproximadamente entre el 30 y el 40 % de los casos de cáncer en todo el mundo se podían prevenir mediante medidas dietéticas factibles (www.dietandcancerreportorg/?p=ER). Varios estudios han abordado los efectos quimiopreventivos del cáncer de los componentes activos derivados de frutas y verduras.

Se han identificado más de 25,000 diferentes fitoquímicos que pueden tener potencial contra varios cánceres. Estos fitoquímicos tienen ventajas porque son seguros y generalmente se dirigen a múltiples vías de señalización celular (71). Los principales compuestos quimiopreventivos identificados a partir de frutas y verduras incluyen carotenoides, vitaminas, resveratrol, quercetina, silimarina, sulforafano e indol-3-carbinol.

Los carotenoides

Se informó que varios carotenoides naturales presentes en frutas y verduras tienen actividad antiinflamatoria y anticarcinogénica. El licopeno es uno de los principales carotenoides en la dieta mediterránea regional y puede representar el 50% de los carotenoides en el suero humano. El licopeno está presente en las frutas, incluidas las sandías, los albaricoques, la guayaba rosada, la toronja, la rosa mosqueta y los tomates. Una amplia variedad de productos elaborados a base de tomate representa más del 85% de licopeno dietético. La actividad anticancerígena del licopeno se ha demostrado tanto en modelos de tumores in vitro como in vivo, así como en humanos. Los mecanismos propuestos para el efecto anticancerígeno del licopeno incluyen la eliminación de ROS, la regulación ascendente de los sistemas de desintoxicación, la interferencia con la proliferación celular, la inducción de la comunicación gap-junctional, la inhibición de la progresión del ciclo celular y la modulación de las vías de transducción de señales. Otros carotenoides que se informa que tienen actividad anticancerígena incluyen betacaroteno, alfacaroteno, luteína, zeaxantina, betacriptoxantina, fucoxantina, astaxantina, capsantina, crocetin y fitoeno (72).

Resveratrol

El estilbeno resveratrol se ha encontrado en frutas como uvas, maní y bayas. El resveratrol exhibe propiedades anticancerígenas contra una amplia variedad de tumores, incluidos los cánceres linfoides y mieloides, el mieloma múltiple y los cánceres de mama, próstata, estómago, colon y páncreas. Los efectos inhibidores del crecimiento del resveratrol están mediados por la detención del ciclo celular; inducción de apoptosis a través de Fas/CD95, p53, activación de ceramida, polimerización de tubulina, vías mitocondrial y adenilil ciclasa; regulación al alza de p21 p53 y Bax; regulación a la baja de survivina, ciclina D1, ciclina E, Bcl-2, Bcl-xL e inhibidor celular de proteínas de apoptosis; activación de caspasas; supresión de la óxido nítrico sintasa; supresión de factores de transcripción como NF-κB, AP-1 y respuesta de crecimiento temprano-1; inhibición de ciclooxigenasa-2 (COX-2) y lipoxigenasa; supresión de moléculas de adhesión; e inhibición de la angiogénesis, invasión y metástasis. Datos limitados en humanos han revelado que el resveratrol es farmacológicamente seguro. Como nutracéutico, el resveratrol está disponible comercialmente en EE. UU. y Europa en dosis de 50 μga 60 mg. Actualmente, los análogos estructurales del resveratrol con biodisponibilidad mejorada se están buscando como posibles agentes quimiopreventivos y terapéuticos para el cáncer (73).

La quercetina

La flavona quercetina (3,3′,4′,5,7-pentahidroxiflavona), uno de los principales flavonoides de la dieta, se encuentra en una amplia gama de frutas, verduras y bebidas como el té y el vino, con una dosis diaria de ingesta en los países occidentales de 25 a 30 mg. Los efectos antioxidantes, antiinflamatorios, antiproliferativos y apoptóticos de la molécula se han analizado ampliamente en modelos de cultivo celular y se sabe que bloquea la activación de NF-κB. En modelos animales, se ha demostrado que la quercetina inhibe la inflamación y previene el cáncer de colon y pulmón. Un ensayo clínico de fase 1 indicó que la molécula se puede administrar de forma segura y que sus niveles plasmáticos son suficientes para inhibir la actividad de la tirosina quinasa de los linfocitos. Se descubrió que el consumo de quercetina en cebollas y manzanas está inversamente asociado con el riesgo de cáncer de pulmón en Hawái. El efecto de las cebollas fue particularmente fuerte contra el carcinoma de células escamosas. En otro estudio, un aumento del nivel plasmático de quercetina después de una comida de cebollas se acompañó de una mayor resistencia a la rotura de cadenas en el ADN linfocítico y una disminución de los niveles de algunos metabolitos oxidativos en la orina (74).

La silimarina

El flavonoide silimarina (silibina, isosilibina, silicristina, silidianina y taxifolina) se encuentra comúnmente en el fruto seco de la planta del cardo mariano Silybum marianum. Aunque el papel de la silimarina como agente antioxidante y hepatoprotector es bien conocido, su papel como agente anticancerígeno apenas está emergiendo. Los efectos antiinflamatorios de la silimarina están mediados por la supresión de productos génicos regulados por NF-κB, incluidos COX-2, lipoxigenasa (LOX), NO sintasa inducible, TNF e IL-1. Numerosos estudios han indicado que la silimarina es un agente quimiopreventivo in vivo contra varios carcinógenos/promotores de tumores, incluida la luz ultravioleta, el 7,12-dimetilbenz(a)antraceno (DMBA), el 12-acetato de forbol 13-miristato y otros. También se ha demostrado que la silimarina sensibiliza los tumores a los agentes quimioterapéuticos a través de la regulación a la baja de la proteína MDR y otros mecanismos. Se une a los receptores de estrógenos y andrógenos y regula a la baja el antígeno prostático específico. Además de sus efectos quimiopreventivos, la silimarina exhibe actividad contra tumores (p. ej., próstata y ovario) en roedores. Varios ensayos clínicos han indicado que la silimarina es biodisponible y farmacológicamente segura. Actualmente se están realizando estudios para demostrar la eficacia clínica de la silimarina contra varios tipos de cáncer (75).

El indol-3-Carbinol

El flavonoide indol-3-carbinol (I3C) está presente en vegetales como el repollo, el brócoli, las coles de Bruselas, la coliflor y la alcachofa daikon. El producto de hidrólisis de I3C se metaboliza a una variedad de productos, incluido el dímero 3,3′-diindolilmetano. Tanto el I3C como el 3,3′-diindolilmetano ejercen una variedad de efectos biológicos y bioquímicos, la mayoría de los cuales parecen ocurrir porque el I3C modula varios factores de transcripción nuclear. I3C induce enzimas de fase 1 y fase 2 que metabolizan carcinógenos, incluidos los estrógenos. También se ha encontrado que I3C es eficaz en el tratamiento de algunos casos de papilomatosis respiratoria recurrente y puede tener otros usos clínicos (76).

Sulforafano

El sulforafano (SFN) es un isotiotiocianato que se encuentra en vegetales crucíferos como el brócoli. Sus efectos quimiopreventivos se han establecido en estudios tanto in vitro como in vivo. Los mecanismos de acción de SFN incluyen inhibición de enzimas de fase 1, inducción de enzimas de fase 2 para desintoxicar carcinógenos, detención del ciclo celular, inducción de apoptosis, inhibición de histona desacetilasa, modulación de la vía MAPK, inhibición de NF-κB, y producción de ROS. Los estudios preclínicos y clínicos de este compuesto han sugerido sus efectos quimiopreventivos en varias etapas de la carcinogénesis. En un ensayo clínico, se administró SFN a ocho mujeres sanas una hora antes de que se sometieran a una mamoplastia de reducción electiva. Se observó inducción de NAD(P)H/quinona oxidorreductasa y hemo oxigenasa-1 en el tejido mamario de todas las pacientes, lo que indica el efecto anticancerígeno de SFN (77).

Tés y especias

Las especias se usan en todo el mundo para agregar sabor, sabor y valor nutricional a los alimentos. Un creciente cuerpo de investigación ha demostrado que los fitoquímicos como las catequinas (té verde), curcumina (cúrcuma), dial disulfuro (ajo), timoquinona (comino negro), capsaicina (chile rojo), gingerol (jengibre), anetol (regaliz), diosgenina ( fenogreco) y eugenol (clavo de olor, canela) poseen potencial terapéutico y preventivo contra cánceres de varios orígenes anatómicos. Otros fitoquímicos con este potencial incluyen ácido elágico (clavo de olor), ácido ferúlico (hinojo, mostaza, sésamo), apigenina (cilantro, perejil), ácido betulínico (romero), kaempferol (clavo de olor, alholva), sesamina (sésamo), piperina (pimienta ), limoneno (rosa) y ácido gambógico (kokum). A continuación hay una descripción de algunos fitoquímicos importantes asociados con el cáncer.

Las catequinas

Más que los estudios 3,000 han demostrado que las catequinas derivadas de tés verdes y negros tienen potencial contra varios tipos de cáncer. También se dispone de una cantidad limitada de datos de los ensayos de quimioprevención con polifenol del té verde. Los ensayos en fase 1 de voluntarios sanos han definido los patrones básicos de biodistribución, los parámetros farmacocinéticos y los perfiles preliminares de seguridad para la administración oral a corto plazo de diversas preparaciones de té verde. El consumo de té verde parece ser relativamente seguro. Entre los pacientes con condiciones premalignas establecidas, los derivados del té verde han demostrado una eficacia potencial contra las neoplasias malignas del cérvix, la próstata y el hígado sin inducir efectos tóxicos importantes. Un nuevo estudio determinó que incluso las personas con tumores sólidos podrían consumir de manera segura hasta 1 g de sólidos de té verde, el equivalente a aproximadamente 900 ml de té verde, tres veces al día. Esta observación respalda el uso del té verde para la prevención y el tratamiento del cáncer (78).

La curcumina

La curcumina es uno de los compuestos más ampliamente estudiados aislados de fuentes dietéticas para la inhibición de la inflamación y la quimioprevención del cáncer, como lo indican casi 3000 estudios publicados. Los estudios de nuestro laboratorio mostraron que la curcumina inhibió la expresión génica regulada por NF-κB y NF-κB en varias líneas celulares de cáncer. Los estudios in vitro e in vivo demostraron que este fitoquímico inhibía la inflamación y la carcinogénesis en modelos animales, incluidos modelos de cáncer de mama, esófago, estómago y colon. Otros estudios mostraron que la curcumina inhibía la proctitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, y uno mostró que la curcumina inhibía la colitis ulcerosa en humanos. Otro estudio evaluó el efecto de una combinación de curcumina y piperina en pacientes con pancreatitis tropical. Un estudio realizado en pacientes con poliposis adenomatosa familiar mostró que la curcumina tiene un papel potencial en la inhibición de esta afección. En ese estudio, los cinco pacientes fueron tratados con curcumina y quercetina durante una media de 6 meses y tuvieron una disminución del número de pólipos (60.4 %) y tamaño (50.9 %) desde el inicio con efectos adversos mínimos y sin anomalías determinadas por laboratorio.

También se han estudiado los efectos farmacodinámicos y farmacocinéticos del extracto de Curcuma oral en pacientes con cáncer colorrectal. En un estudio de pacientes con cáncer colorrectal avanzado refractario a quimioterapias estándar, los pacientes 15 recibieron extracto de cúrcuma diariamente durante hasta 4 meses. Los resultados mostraron que el extracto de Curcuma oral fue bien tolerado y no se observaron efectos tóxicos que limiten la dosis. Otro estudio mostró que en pacientes con cáncer colorrectal avanzado, una dosis diaria de 3.6 g de curcumina generó una disminución del 62% en la producción de prostaglandina E2 inducible el día 1 y una disminución del 57% en el día 29 en muestras de sangre tomadas 1 h después de la administración de la dosis.

Un ensayo clínico temprano con pacientes con cáncer 62 con lesiones cancerosas externas en varios sitios (mama, 37, vulva, 4, oral, 7, piel, 7 y otros, 11) informó reducciones en el sentido del olfato (90% de pacientes) , picazón (casi todos los pacientes), tamaño de la lesión y dolor (10% de pacientes) y exudados (70% de pacientes) después de la aplicación tópica de una pomada que contiene curcumina. En un ensayo clínico de fase 1, una dosis diaria de 8,000 mg de curcumina por vía oral durante 3 meses dio como resultado la mejoría histológica de las lesiones precancerosas en pacientes con neoplasia intraepitelial cervical uterina (uno de cuatro pacientes), metaplasia intestinal (uno de seis pacientes) , cáncer de vejiga (uno de dos pacientes) y leucoplasia oral (dos de siete pacientes).

Los resultados de otro estudio realizado por nuestro grupo mostraron que la curcumina inhibió la activación constitutiva de NF-κB, COX-2 y STAT3 en células mononucleares de sangre periférica de los 29 pacientes con mieloma múltiple inscritos en este estudio. La curcumina se administraba en dosis de 2, 4, 8 o 12 g/día por vía oral. El tratamiento con curcumina fue bien tolerado sin efectos adversos. De los 29 pacientes, 12 recibieron tratamiento durante 12 semanas y 5 completaron 1 año de tratamiento con enfermedad estable. Otros estudios de nuestro grupo mostraron que la curcumina inhibía el cáncer de páncreas. La curcumina reguló negativamente la expresión de NF-κB, COX-2 y STAT3 fosforilado en células mononucleares de sangre periférica de pacientes (la mayoría de los cuales tenían niveles basales considerablemente más altos que los encontrados en voluntarios sanos). Estos estudios demostraron que la curcumina es un potente agente antiinflamatorio y quimiopreventivo. Puede encontrar una descripción detallada de la curcumina y sus propiedades anticancerígenas en una de nuestras revisiones recientes (79).

Disulfuro de dialilo

El disulfuro de dialilo, aislado del ajo, inhibe el crecimiento y la proliferación de una serie de líneas celulares de cáncer, incluidas las líneas celulares de colon, mama, glioblastoma, melanoma y neuroblastoma. Estudios recientes mostraron que este compuesto induce la apoptosis en células de cáncer de colon humano Colo 320 DM mediante la inhibición de COX-2, NF-κB y ERK-2. Se ha demostrado que inhibe varios tipos de cáncer, incluido el cáncer de colon inducido por dimetilhidracina, la neoplasia inducida por benzo[a]pireno y la actividad de glutatión S-transferasa en ratones; carcinogénesis cutánea inducida por benzo[a]pireno en ratones; cáncer de esófago inducido por N-nitrosometilbencilamina en ratas; neoplasia de preestómago inducida por N-nitrosodietilamina en ratones hembra A/J; carcinogénesis del anteestómago inducida por ácido aristolóquico en ratas; focos positivos de glutatión S-transferasa inducidos por dietilnitrosamina en hígado de rata; hepatocarcinogénesis inducida por 2-amino-3-metilimidazo[4,5-f]quinolina en ratas; y focos hepáticos inducidos por dietilnitrosamina y adenomas hepatocelulares en ratones C3H. También se ha demostrado que el disulfuro de dialilo inhibe la mutagénesis o la tumorigénesis inducida por carbamato de vinilo y N-nitrosodimetilamina; focos preneoplásicos hepáticos inducidos por aflatoxina B1 y N-nitrosodietilamina en ratas; actividad de arilamina N-acetiltransferasa y aductos de 2-aminofluoreno-ADN en células de leucemia promielocítica humana; tumores de piel de ratón inducidos por DMBA; Mutación inducida por N-nitrosometilbencilamina en esófago de rata; y aductos de ADN inducidos por dietilestilbesterol en las mamas de ratas ACI hembra.

Se cree que el disulfuro de dialilo produce un efecto anticancerígeno a través de una serie de mecanismos, como la eliminación de radicales; aumentar los niveles de glutationa; aumentar las actividades de las enzimas tales como glutatión S-transferasa y catalasa; inhibir el citocromo p4502E1 y los mecanismos de reparación del ADN; y prevenir el daño cromosómico (80).

Thymoquinone

Los agentes quimioterapéuticos y quimioprotectores del comino negro incluyen la timoquinona (TQ), la ditimoquinona (DTQ) y la timohidroquinona, que están presentes en el aceite de esta semilla. La TQ tiene actividad antineoplásica contra varias células tumorales. DTQ también contribuye a los efectos quimioterapéuticos de Nigella sativa. Los resultados del estudio in vitro indicaron que DTQ y TQ son igualmente citotóxicos para varias líneas celulares parentales y para sus correspondientes líneas celulares tumorales humanas multirresistentes. TQ induce la apoptosis por vías dependientes e independientes de p53 en líneas celulares de cáncer. También induce la detención del ciclo celular y modula los niveles de mediadores inflamatorios. Hasta la fecha, no se ha probado el potencial quimioterapéutico de la TQ, pero numerosos estudios han demostrado sus prometedores efectos anticancerígenos en modelos animales. La TQ suprime la formación de tumores de piel y de estómago inducidos por carcinógenos en ratones y actúa como un agente quimiopreventivo en la etapa temprana de la tumorigénesis de la piel. Además, se ha demostrado que la combinación de TQ y fármacos anticancerosos utilizados clínicamente mejora el índice terapéutico del fármaco, evita que los tejidos no tumorales sufran daños inducidos por la quimioterapia y mejora la actividad antitumoral de fármacos como el cisplatino y la ifosfamida. Un informe muy reciente de nuestro propio grupo estableció que la TQ afecta la vía de señalización de NF-κB al suprimir los productos génicos regulados por NF-κB y NF-κB (53).

La capsaicina

El compuesto fenólico capsaicina (t8-metil-N-vanillil-6-nonenamida), un componente del chile rojo, ha sido ampliamente estudiado. Aunque se sospecha que la capsaicina es cancerígena, una cantidad considerable de evidencia sugiere que tiene efectos quimiopreventivos. Las propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y antitumorales de la capsaicina se han establecido tanto en sistemas in vitro como in vivo. Por ejemplo, mostró que la capsaicina puede suprimir la activación estimulada por TPA de NF-κB y AP-1 en células HL-60 cultivadas. Además, la capsaicina inhibió la activación constitutiva de NF-κB en células de melanoma maligno. Además, la capsaicina suprimió fuertemente la activación estimulada por TPA de NF-κB y la activación epidérmica de AP-1 en ratones. Otro mecanismo de acción propuesto de la capsaicina es su interacción con enzimas metabolizadoras de xenobióticos, involucradas en la activación y desintoxicación de varios carcinógenos y mutágenos químicos. El metabolismo de la capsaicina por parte de las enzimas hepáticas produce intermedios de radicales fenoxi reactivos capaces de unirse a los sitios activos de las enzimas y macromoléculas tisulares.

La capsaicina puede inhibir la agregación plaquetaria y suprimir las respuestas proinflamatorias estimuladas por el ionóforo de calcio, como la generación de anión superóxido, actividad de fosfolipasa A2 y peroxidación de lípidos de membrana en macrófagos. Actúa como antioxidante en varios órganos de animales de laboratorio. Las propiedades antiinflamatorias de la capsaicina contra la inflamación inducida por carcinógenos también se han informado en ratas y ratones. La capsaicina ha ejercido efectos protectores contra la lesión de la mucosa gástrica inducida por etanol, la erosión hemorrágica, la peroxidación de lípidos y la actividad mieloperoxidasa en ratas que se asoció con la supresión de COX-2. Si bien carecía de actividad intrínseca promotora de tumores, la capsaicina inhibía la actividad de ratón promovida por TPA. papilomagénesis de la piel (82).

Gingerol

El gingerol, una sustancia fenólica presente principalmente en la especia jengibre (Zingiber officinale Roscoe), tiene diversos efectos farmacológicos que incluyen efectos antioxidantes, antiapoptóticos y antiinflamatorios. Se ha demostrado que el gingerol tiene propiedades anticancerígenas y quimiopreventivas, y los mecanismos de acción propuestos incluyen la inhibición de la expresión de COX-2 mediante el bloqueo de la vía de señalización p38 MAPK-NF-κB. Shukla y Singh (83) presentaron un informe detallado sobre la capacidad del gingerol para prevenir el cáncer.

Anethole

Anethole, el principal componente activo del hinojo de especias, ha mostrado actividad anticancerígena. En 1995, Al-Harbi et al. (84) estudió la actividad antitumoral del anetol contra el carcinoma de ascitis de Ehrlich inducido en un modelo tumoral en ratones. El estudio reveló que el anetol aumentó el tiempo de supervivencia, redujo el peso tumoral y redujo el volumen y el peso corporal de los ratones con EAT. También produjo un efecto citotóxico significativo en las células EAT en la pata, redujo los niveles de ácidos nucleicos y MDA, y aumentó las concentraciones de NP-SH.

Los cambios histopatológicos observados después del tratamiento con anetol fueron comparables a los del tratamiento con el fármaco citotóxico estándar ciclofosfamida. La frecuencia de aparición de micronúcleos y la proporción de eritrocitos policromáticos a eritrocitos normocromáticos demostraron que el anetol es mitodepresivo y no clastogénico en las células femorales de los ratones. En 1996, Sen et al., (85) estudiaron la actividad inhibidora de NF-κB de un derivado de anetol y anetholdithioltione. Los resultados de su estudio mostraron que el anetol inhibía el H2O2, el acetato de miristato de forbol o la activación de NF-κB inducida por TNF alfa en células T jurkat humanas (86) estudiaron la actividad anticancerígena del anetol tritiona contra el DMBA inducido en un modelo de cáncer de mama de rata. Los resultados del estudio mostraron que este fitoquímico inhibía el crecimiento del tumor mamario de manera dependiente de la dosis.

Nakagawa y Suzuki (87) estudiaron el metabolismo y el mecanismo de acción del trans-anetol (anetol) y la actividad estrógena del compuesto y sus metabolitos en hepatocitos de rata recién aislados y células de cáncer de mama humano MCF-7 cultivadas. Los resultados sugieren que la biotransformación de anetol induce un efecto citotóxico a concentraciones más altas en hepatocitos de rata y un efecto estrogénico a concentraciones más bajas en células MCF-7 sobre la base de las concentraciones del intermedio hidroxilado, 4OHPB. Los resultados de estudios preclínicos han sugerido que el compuesto de organosulfuro anetol ditioletiona puede ser un agente quimiopreventivo eficaz contra el cáncer de pulmón. Lam et al, (88) realizaron un ensayo de fase 2b de anetol ditioletino en fumadores con displasia bronquial. Los resultados de este ensayo clínico sugieren que la ditioletiona de anetol es un agente quimiopreventivo potencialmente eficaz contra el cáncer de pulmón.

Diosgenin

Se ha demostrado que la diosgenina, una saponina esteroide presente en la alholva, suprime la inflamación, inhibe la proliferación e induce la apoptosis en varias células tumorales. La investigación durante la última década ha demostrado que la diosgenina suprime la proliferación e induce la apoptosis en una amplia variedad de líneas de células cancerosas. Los efectos antiproliferativos de la diosgenina están mediados por la detención del ciclo celular, la alteración de la homeostasis del Ca2+, la activación de p53, la liberación del factor inductor de la apoptosis y la modulación de la actividad de la caspasa-3. La diosgenina también inhibe los focos de criptas de colon aberrantes inducidos por azoximetano, se ha demostrado que inhibe la inflamación intestinal y modula la actividad de LOX y COX-2. También se ha demostrado que la diosgenina se une al receptor de quimiocinas CXCR3, que media las respuestas inflamatorias. Los resultados de nuestro propio laboratorio han demostrado que la diosgenina inhibe la osteoclastogénesis, la invasión celular y la proliferación celular a través de la regulación negativa de Akt, la activación de la quinasa IκB y la expresión génica regulada por NF-κB (89).

El eugenol

Eugenol es uno de los componentes activos del clavo de olor. Los estudios realizados por Ghosh et al. (90) mostró que eugenol suprimió la proliferación de células de melanoma. En un estudio de xenoinjerto B16, el tratamiento con eugenol produjo un retraso significativo en el crecimiento tumoral, una disminución de casi 40% en el tamaño del tumor y un aumento de 19% en el tiempo medio hasta el punto final. De mayor importancia, 50% de los animales en el grupo de control murió de crecimiento metastásico, mientras que ninguno en el grupo de tratamiento con eugenol mostró signos de invasión celular o metástasis. En 1994, Sukumaran et al. (91) mostró que eugenol DMBA inducía tumores cutáneos en ratones. El mismo estudio mostró que el eugenol inhibió la formación de superóxido y la peroxidación de lípidos y la actividad de eliminación de radicales que puede ser responsable de su acción quimiopreventiva. Los estudios realizados por Imaida et al. (92) mostró que el eugenol mejoró el desarrollo de hiperplasia inducida por 1,2-dimethylhydrazine y papilomas en el estómago, pero disminuyó la incidencia de nefroblastomas renales inducidos por 1-methyl-1-nitro-sourea en ratas macho F344.

Otro estudio realizado por Pisano et al. (93) demostraron que el eugenol y el bifenilo (S)-6,6′-dibromo-dehidrodieugenol relacionados provocan una actividad antiproliferativa específica en las células tumorales neuroectodérmicas, desencadenando parcialmente la apoptosis. En 2003, Kim et al. (94) demostraron que el eugenol suprime la expresión del ARNm de COX-2 (uno de los principales genes implicados en los procesos de inflamación y carcinogénesis) en células HT-29 y células RAW264.7 de macrófagos de ratón estimuladas con lipopolisacáridos. Otro estudio de Deigner et al. (95) demostraron que el 1′-hidroxieugenol es un buen inhibidor de la oxidación de lipoproteínas de baja densidad mediada por 5-lipoxigenasa y Cu(2+). Los estudios de Rompelberg et al. (96) demostraron que el tratamiento in vivo de ratas con eugenol redujo la mutagenicidad del benzopireno en el ensayo de mutagenicidad de Salmonella typhimurium, mientras que el tratamiento in vitro de células cultivadas con eugenol aumentó la genotoxicidad del benzopireno.

Alimentos integrales

Los principales alimentos integrales son el trigo, el arroz y el maíz; los menores son cebada, sorgo, mijo, centeno y avena. Los granos forman el alimento básico para la mayoría de las culturas, pero la mayoría se consumen como productos de grano refinado en países occidentalizados (97). Los granos integrales contienen antioxidantes quimiopreventivos como la vitamina E, tocotrienoles, ácidos fenólicos, lignanos y ácido fítico. El contenido de antioxidantes de los granos integrales es menor que el de algunas bayas, pero es mayor que el de las frutas y verduras comunes (98). El proceso de refinación concentra el carbohidrato y reduce la cantidad de otros macronutrientes, vitaminas y minerales porque se eliminan las capas externas. De hecho, todos los nutrientes con posibles acciones preventivas contra el cáncer se reducen. Por ejemplo, la vitamina E se reduce hasta en un 92% (99).

Se descubrió que la ingesta de cereales integrales reduce el riesgo de varios tipos de cáncer, incluidos los de cavidad oral, faringe, esófago, vesícula biliar, laringe, intestino, colon y recto, tracto digestivo superior, mamas, hígado, endometrio, ovarios, glándula prostática, vejiga, riñones y tiroides, así como linfomas, leucemias y mieloma (100,101). La ingesta de alimentos integrales en estos estudios redujo el riesgo de cáncer entre un 30 y un 70 % (102).

¿Cómo reducen los cereales integrales el riesgo de cáncer? Se han descrito varios mecanismos potenciales. Por ejemplo, las fibras insolubles, un componente importante de los cereales integrales, pueden reducir el riesgo de cáncer de intestino (103). Además, la fibra insoluble se fermenta y produce ácidos grasos de cadena corta como el butirato, que es un supresor importante de la formación de tumores (104). Los cereales integrales también median una respuesta favorable a la glucosa, que protege contra el cáncer de mama y de colon (105). Además, se informó que varios fitoquímicos de granos y legumbres tienen acción quimiopreventiva contra una amplia variedad de cánceres. Por ejemplo, las isoflavonas (que incluyen daidzeína, genisteína y equol) son compuestos difenólicos no esteroideos que se encuentran en plantas leguminosas y tienen actividades antiproliferativas. Los hallazgos de varios estudios, pero no todos, han mostrado correlaciones significativas entre una dieta basada en soya rica en isoflavonas y una menor incidencia de cáncer o mortalidad por cáncer en humanos. Nuestro laboratorio ha demostrado que los tocotrienoles, pero no los tocoferoles, pueden suprimir la activación de NF-κB inducida por la mayoría de los carcinógenos, lo que conduce a la supresión de varios genes relacionados con la proliferación, supervivencia, invasión y angiogénesis de tumores (106).

Los estudios observacionales han sugerido que una dieta rica en isoflavonas de soja (como la dieta asiática típica) es uno de los factores contribuyentes más importantes para la menor incidencia y mortalidad observadas de cánceres de próstata en Asia. Sobre la base de los hallazgos sobre la dieta y los niveles de excreción urinaria asociados con daidzeína, genisteína y equol en sujetos japoneses en comparación con los hallazgos en sujetos estadounidenses o europeos, se propuso que los isoflavonoides en productos de soya son los agentes responsables de la reducción del riesgo de cáncer. Además de su efecto sobre el cáncer de mama, la genisteína y las isoflavonas relacionadas también inhiben el crecimiento celular o el desarrollo de cánceres inducidos químicamente en el estómago, la vejiga, los pulmones, la próstata y la sangre (107).

Vitaminas

Aunque es controvertido, el papel de las vitaminas en la quimioprevención del cáncer se está evaluando cada vez más. Las frutas y verduras son las principales fuentes dietéticas de vitaminas, a excepción de la vitamina D. Se informa que las vitaminas, especialmente las vitaminas C, D y E, tienen actividad quimiopreventiva contra el cáncer sin aparente toxicidad.

Los hallazgos del estudio epidemiológico sugieren que los efectos anticancerígenos / quimiopreventivos de la vitamina C contra varios tipos de cáncer se correlacionan con sus actividades antioxidantes y con la inhibición de la inflamación y la comunicación intercelular de las uniones gap. Los hallazgos de un estudio epidemiológico reciente mostraron que una alta concentración de vitamina C en el plasma tenía una relación inversa con la mortalidad relacionada con el cáncer. En 1997, paneles de expertos en el Fondo Mundial de Investigación del Cáncer y el Instituto Americano de Investigación del Cáncer estimaron que la vitamina C puede reducir el riesgo de cánceres de estómago, boca, faringe, esófago, pulmón, páncreas y cuello uterino (108).

Los efectos protectores de la vitamina D resultan de su papel como un factor de transcripción nuclear que regula el crecimiento celular, la diferenciación, la apoptosis y una amplia gama de mecanismos celulares fundamentales para el desarrollo del cáncer (109).

Ejercicio / actividad física

Existe amplia evidencia que sugiere que el ejercicio físico regular puede reducir la incidencia de varios tipos de cáncer. Un estilo de vida sedentario se ha asociado con la mayoría de las enfermedades crónicas. La inactividad física se ha relacionado con un mayor riesgo de cáncer de mama, colon, próstata y páncreas y de melanoma (110). El aumento del riesgo de cáncer de mama entre mujeres sedentarias que se ha demostrado que se debe a la falta de ejercicio se ha asociado con una concentración sérica más alta de estradiol, una concentración más baja de globulina transportadora de hormonas, masas grasas más grandes y niveles más altos de insulina sérica. La inactividad física también puede aumentar el riesgo de cáncer de colon (probablemente debido a un aumento en el tiempo de tránsito GI, lo que aumenta la duración del contacto con carcinógenos potenciales), aumentar los niveles circulantes de insulina (promueve la proliferación de células epiteliales del colon), alteran los niveles de prostaglandina, deprimen la función inmunológica y modifican el metabolismo de los ácidos biliares. Además, los hombres con un bajo nivel de actividad física y las mujeres con un mayor índice de masa corporal tenían más probabilidades de tener una mutación Ki-ras en sus tumores, que ocurre en el 30-50 % de los cánceres de colon. Se observó una reducción de casi el 50% en la incidencia de cáncer de colon entre aquellos con los niveles más altos de actividad física (111). De manera similar, los niveles más altos de testosterona e IGF-1 en la sangre y la inmunidad suprimida debido a la falta de ejercicio pueden aumentar la incidencia de cáncer de próstata. Un estudio indicó que los hombres sedentarios tenían un 56 % y las mujeres un 72 % más de incidencia de melanoma que los que hacían ejercicio entre 5 y 7 días a la semana (112).

Restricciones Calóricas

El ayuno es un tipo de restricción calórica (CR) que se prescribe en la mayoría de las culturas. Quizás uno de los primeros informes de que la RC puede influir en la incidencia del cáncer se publicó en 1940 sobre la formación de tumores de piel y hepatoma en ratones (113, 114). Desde entonces, se han publicado varios informes sobre este tema (115, 116). La restricción dietética, especialmente la RC, es un importante modificador en la carcinogénesis experimental y se sabe que disminuye significativamente la incidencia de neoplasmas. Gross y Dreyfuss informaron que una restricción 36% en la ingesta calórica disminuyó drásticamente los tumores sólidos y / o las leucemias inducidas por la radiación (117, 118). Yoshida et al. (119) también mostró que la CR reduce la incidencia de leucemia mieloide inducida por un único tratamiento con irradiación de todo el cuerpo en ratones.

Cómo CR reduce la incidencia de cáncer no se entiende completamente. La CR en roedores disminuye los niveles de glucosa en plasma e IGF-1 y pospone o atenúa el cáncer y la inflamación sin efectos adversos irreversibles (120). La mayoría de los estudios realizados sobre el efecto de la RC en roedores son a largo plazo; sin embargo, eso no es posible en humanos, que rutinariamente practican RC transitoria. El efecto que la RC transitoria tiene sobre el cáncer en humanos no está claro.

Conclusiones

Sobre la base de los estudios descritos anteriormente, proponemos una hipótesis unificadora de que todos los factores de estilo de vida que causan cáncer (agentes carcinogénicos) y todos los agentes que previenen el cáncer (agentes quimiopreventivos) están relacionados a través de la inflamación crónica (Fig. 10). El hecho de que la inflamación crónica esté estrechamente relacionada con la vía tumorigénica es evidente a partir de numerosas líneas de evidencia.

Primero, marcadores inflamatorios como citocinas (como TNF, IL-1, IL-6 y quimiocinas), enzimas (como COX-2, 5-LOX y metaloproteinasa de matriz-9 [MMP-9]) y adherencia. (tales como la molécula de adhesión intercelular 1, la molécula de adhesión de leucocitos endoteliales 1 y la molécula de adhesión de células vasculares 1) se han relacionado estrechamente con la tumorigénesis. En segundo lugar, se ha demostrado que todos estos productos génicos inflamatorios están regulados por el factor de transcripción nuclear, NF-κB. En tercer lugar, se ha demostrado que NF-κB controla la expresión de otros productos génicos relacionados con la tumorigénesis, como la supervivencia de células tumorales o la antiapoptosis (Bcl-2, Bcl-xL, IAP-1, IAP-2, XIAP, survivin, cFLIP y TRAF-1), proliferación (como c-myc y ciclina D1), invasión (MMP-9) y angiogénesis (factor de crecimiento del endotelio vascular). Cuarto, en la mayoría de los cánceres, la inflamación crónica precede a la tumorigénesis.

En quinto lugar, se ha demostrado que la mayoría de los carcinógenos y otros factores de riesgo de cáncer, incluidos el humo del cigarrillo, la obesidad, el alcohol, la hiperglucemia, los agentes infecciosos, la luz solar, el estrés, los carcinógenos alimentarios y los contaminantes ambientales, activan el NF-κB. Sexto, la activación constitutiva de NF-κB se ha encontrado en la mayoría de los tipos de cáncer. Séptimo, la mayoría de los agentes quimioterapéuticos y la radiación γ, utilizados para el tratamiento de cánceres, conducen a la activación de NF-κB. Octavo, la activación de NF-κB se ha relacionado con la quimiorresistencia y la radiorresistencia. Noveno, la supresión de NF-κB inhibe la proliferación de tumores, conduce a la apoptosis, inhibe la invasión y suprime la angiogénesis. Décimo, los polimorfismos de los genes TNF, IL-1, IL-6 y ciclina D1 que se encuentran en varios tipos de cáncer están regulados por NF-κB. Además, se han encontrado mutaciones en genes que codifican inhibidores de NF-κB en ciertos tipos de cáncer. Undécimo, se ha demostrado que casi todos los agentes quimiopreventivos descritos anteriormente suprimen la activación de NF-κB. En resumen, esta revisión describe la prevención del cáncer en función de los principales factores de riesgo de cáncer. El porcentaje de muertes relacionadas con el cáncer atribuibles a la dieta y el tabaco llega al 60-70% en todo el mundo.

RECONOCIMIENTO

Esta investigación fue apoyada por The Clayton Foundation for Research (para BBA).