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El Paso, TX Estrés Oxidativo y Defensa Antioxidante

Quiropráctico basado en la ciencia Dr. Alexander Jimenez Echa un vistazo a estrés oxidativo, lo que es, cómo afecta el cuerpo y la defensa antioxidante para remediar la situación.

Esra Birben PhD, 1 Umit Murat Sahiner MD, 1 Cansin Sackesen MD, 1 Serpil Erzurum MD, 2 y Omer Kalayci, MD1

Resumen: Las especies reactivas de oxígeno (ROS) son producidas por organismos vivos como resultado del metabolismo celular normal y factores ambientales, como los contaminantes del aire o el humo del cigarrillo. Las ROS son moléculas altamente reactivas y pueden dañar estructuras celulares como carbohidratos, ácidos nucleicos, lípidos y proteínas y alterar sus funciones. El cambio en el equilibrio entre oxidantes y antioxidantes a favor de los oxidantes se denomina “estrés oxidativo”. La regulación del estado reductor y oxidante (redox) es fundamental para la viabilidad, activación, proliferación y función orgánica de las células. Los organismos aeróbicos tienen sistemas antioxidantes integrados, que incluyen antioxidantes enzimáticos y no enzimáticos que suelen ser eficaces para bloquear los efectos nocivos de las ROS. Sin embargo, en condiciones patológicas, los sistemas antioxidantes pueden verse abrumados. El estrés oxidativo contribuye a muchas condiciones patológicas y enfermedades, incluyendo cáncer, trastornos neurológicos, aterosclerosis, hipertensión, isquemia/perfusión, diabetes, síndrome de dificultad respiratoria aguda, fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y asma. En esta revisión, resumimos los sistemas celulares oxidantes y antioxidantes y discutimos los efectos celulares y los mecanismos del estrés oxidativo.

Palabras clave: antioxidante, oxidante, estrés oxidativo, especies reactivas de oxígeno, redox

(Diario WAO 2012; 5:9-19)

Las especies reactivas de oxígeno (ROS) son producidas por organismos vivos como resultado del metabolismo celular normal. En concentraciones bajas a moderadas, funcionan en procesos celulares fisiológicos, pero en concentraciones altas producen modificaciones adversas en los componentes celulares, como lípidos, proteínas y ADN.1–6 El cambio en el equilibrio entre oxidante/antioxidante a favor de oxidantes se denomina “estrés oxidativo”. El estrés oxidativo contribuye a muchas condiciones patológicas, incluyendo cáncer, trastornos neurológicos,7–10 aterosclerosis, hipertensión, isquemia/perfusión,11–14 diabetes, síndrome de dificultad respiratoria aguda, fibrosis pulmonar idiopática , enfermedad pulmonar obstructiva crónica,15 y asma.16–21 Los organismos aeróbicos tienen sistemas antioxidantes integrados, que incluyen antioxidantes enzimáticos y no enzimáticos que suelen ser efectivos para bloquear los efectos nocivos de las ROS. Sin embargo, en condiciones patológicas, los sistemas antioxidantes pueden verse abrumados. En esta revisión, resumimos los sistemas celulares oxidantes y antioxidantes y la regulación del estado reductor y oxidante (redox) en estados de salud y enfermedad.

OXIDANTES

Fuentes endógenas de ROS

Los ROS se producen a partir de oxígeno molecular como resultado del metabolismo celular normal. Los ROS se pueden dividir en grupos 2: radicales libres y no radicales. Las moléculas que contienen uno o más electrones no emparejados y dando así reactividad a la molécula se llaman radicales libres. Cuando los radicales libres 2 comparten sus electrones no apareados, se crean formas no radicales. Los 3 principales ROS que tienen importancia fisiológica son el anión superóxido (O22.), El radical hidroxilo (OH) y el peróxido de hidrógeno (H2O2). ROS se resumen en la Tabla 1.

El anión superóxido se forma mediante la adición de 1 electrón al oxígeno molecular.22 Este proceso está mediado por la nicotina adenina dinucleótido fosfato [NAD(P)H] oxidasa o xantina oxidasa o por el sistema de transporte de electrones mitocondrial. El sitio principal para producir anión superóxido es la mitocondria, la maquinaria de la célula para producir trifosfato de adenosina. Normalmente, los electrones se transfieren a través de la cadena de transporte de electrones mitocondrial para la reducción de oxígeno a agua, pero aproximadamente del 1 al 3% de todos los electrones se escapan del sistema y producen superóxido. La NAD(P)H oxidasa se encuentra en leucocitos polimorfonucleares, monocitos y macrófagos. Tras la fagocitosis, estas células producen una explosión de superóxido que conduce a la actividad bactericida. El superóxido se convierte en peróxido de hidrógeno por la acción de las superóxido dismutasas (SOD, EC 1.15.1.1). El peróxido de hidrógeno se difunde fácilmente a través de la membrana plasmática. El peróxido de hidrógeno también es producido por la xantina oxidasa, la aminoácido oxidasa y la NAD(P)H oxidasa 23,24 y en los peroxisomas por el consumo de oxígeno molecular en reacciones metabólicas. En una sucesión de reacciones llamadas reacciones de Haber-Weiss y Fenton, el H2O2 puede descomponerse en OH2 en presencia de metales de transmisión como Fe21 o Cu21.25

Fe31 + .O2 â†'Fe2 + O2 Haber Weiss

Fe2 + H2O2 â†'Fe3 + OH + .OH Reacción de Fenton

El propio O 2 Â también puede reaccionar con H2 O2 y generar OHÂ .26,27 El radical hidroxilo es el más reactivo de las ROS y puede dañar las proteínas, los lípidos y los carbohidratos y el ADN. También puede iniciar la peroxidación lipídica tomando un electrón de los ácidos grasos poliinsaturados.

Las enzimas granulocíticas amplían aún más la reactividad del H2O2 a través de la peroxidasa de eosinófilos y la mieloperoxidasa (MPO). En los neutrófilos activados, la MPO consume H2O2. En presencia de iones de cloruro, el H2O2 se convierte en ácido hipocloroso (HOCl). El HOCl es altamente oxidativo y juega un papel importante en la destrucción de los patógenos en las vías respiratorias.28 Sin embargo, el HOCl también puede reaccionar con el ADN e inducir interacciones ADN-proteína y producir productos de oxidación de pirimidina y agregar cloruro a las bases del ADN.29,30 Eosinófilos la peroxidasa y la MPO también contribuyen al estrés oxidativo mediante la modificación de proteínas por halogenaciones, nitración y enlaces cruzados de proteínas a través de radicales tirosilo.31–33

Otros radicales libres derivados del oxígeno son los radicales peroxilo (ROO $). La forma más simple de estos radicales es el radical hidroperoxil (HOO $) y tiene un papel en la peroxidación de ácidos grasos. Los radicales libres pueden desencadenar reacciones en cadena de la peroxidación lipídica mediante la extracción de un átomo de hidrógeno de un carbono metileno de cadena lateral. El radical lipídico reacciona con el oxígeno para producir el radical peroxilo. El radical peroxilo inicia una reacción en cadena y transforma ácidos grasos poliinsaturados en hidroperóxidos lipídicos. Los hidroperóxidos de lípidos son muy inestables y se descomponen fácilmente en productos secundarios, tales como aldehídos (tales como 4-hidroxi-2,3-nonenal) y malondialdehídos (MDA). Los isoprostanos son otro grupo de productos de peroxidación de lípidos que se generan a través de la peroxidación del ácido araquidónico y también se ha encontrado que están elevados en el plasma y condensados ​​de asma de los asmáticos.34,35 La peroxidación de lípidos perturba la integridad de las membranas celulares y conduce al reordenamiento de la estructura de membrana .

El peróxido de hidrógeno, el radical superóxido, el glutatión oxidado (GSSG), los MDA, los isoprostanos, los carbonilos y la nitrotirosina se pueden medir fácilmente a partir de muestras de lavado de plasma, sangre o broncoalveolar como biomarcadores de oxidación mediante ensayos estandarizados.

Fuente Exógena de Oxidantes

Humo de cigarro

El humo del cigarrillo contiene muchos oxidantes y radicales libres y compuestos orgánicos, como el superóxido y el óxido nítrico. Además, la inhalación de humo de cigarrillo en el pulmón también activa algunos mecanismos endógenos, como la acumulación de neutrófilos y macrófagos, lo que aumenta aún más la lesión oxidante .

Exposición al ozono

La exposición al ozono puede causar peroxidación de lípidos e inducir la afluencia de neutrófilos al epitelio de las vías respiratorias. La exposición a corto plazo al ozono también causa la liberación de mediadores inflamatorios, como la MPO, las proteínas catiónicas eosinófilas y también la lactato deshidrogenasa y la albúmina. 37 Incluso en sujetos sanos, la exposición al ozono causa una reducción de las funciones pulmonares. 38 Cho et al39 han demostrado que partículas (mezcla de partículas sólidas y gotas líquidas suspendidas en el aire) cataliza la reducción del oxígeno.

Hiperoxia

La hiperoxia se refiere a condiciones de niveles de oxígeno más altos que la presión parcial normal de oxígeno en los pulmones u otros tejidos corporales. Conduce a una mayor producción de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno.40,41

Radiación ionizante

La radiación ionizante, en presencia de O2, convierte el radical hidroxilo, el superóxido y los radicales orgánicos en peróxido de hidrógeno e hidroperóxidos orgánicos. Estas especies de hidroperóxido reaccionan con iones metálicos redox activos, como Fe y Cu, a través de reacciones de Fenton y, por lo tanto, inducen estrés oxidativo.42,43 Narayanan et al44 demostraron que los fibroblastos que estaban expuestos a partículas alfa tenían aumentos significativos en O2 2 intracelular y H2O2. producción a través de la NADPH oxidasa unida a la membrana plasmática.44 Moléculas de transducción de señales, como las quinasas 1 y 2 reguladas por señales extracelulares (ERK1/2), la quinasa N-terminal c-Jun (JNK) y p38, y factores de transcripción, como se activan la proteÃna activadora 1 (AP-1), el factor nuclear kB (NF-kB) y p53, lo que da como resultado la expresión de genes relacionados con la respuesta a la radiación.45-50 Los fotones ultravioleta A (UVA) desencadenan reacciones oxidativas por excitación de fotosensibilizadores endógenos, como porfirinas, NADPH oxidasa y riboflavinas. La 8-oxo-7,8-dihidroguanina (8-oxoGua) es el principal producto de oxidación del ADN mediado por UVA formado por la oxidación del radical OH, oxidantes de 1 electrón y oxígeno singulete que reacciona principalmente con la guanina.51 La formación de guanina Se ha demostrado que el catión radical en el ADN aislado se produce de manera eficiente a través del efecto directo de la radiación ionizante.52,53 Después de la exposición a la radiación ionizante, el nivel intracelular de glutatión (GSH) disminuye durante un corto plazo, pero luego vuelve a aumentar.54

Iones de metales pesados

Los iones de metales pesados, como el hierro, el cobre, el cadmio, el mercurio, el níquel, el plomo y el arsénico, pueden inducir la generación de radicales reactivos y causar daño celular por agotamiento de las actividades enzimáticas a través de la peroxidación lipídica y la reacción con proteínas nucleares y ADN.

Uno de los mecanismos más importantes de generación de radicales libres mediada por metales es a través de una reacción de tipo Fenton. El ion superóxido y el peróxido de hidrógeno pueden interactuar con los metales de transición, como el hierro y el cobre, a través de la reacción de Haber-Weiss/Fenton catalizada por metales para formar radicales OH.

Metal31 1 $ O2 / Metal21 1 O2 Haber Weiss Metal21 1 H2 O2 / Metal31 1 OH 2 1 $ OH Reacción de Fenton

Además de los mecanismos tipo Fenton y tipo Haber-Weiss, ciertos iones metálicos pueden reaccionar directamente con moléculas celulares para generar radicales libres, como los radicales tiol, o inducir vías de señalización celular. Estos radicales también pueden reaccionar con otras moléculas de tiol para generar O22.. O22. se convierte en H2O2, lo que provoca la generación adicional de radicales de oxígeno. Algunos metales, como el arsenito, inducen la formación de ROS indirectamente mediante la activación de sistemas de producción de radicales en las células.56

El arsénico es un elemento altamente tóxico que produce una variedad de ROS, incluido el superóxido (O2 2), el oxígeno singulete (1O2), el radical peroxilo (ROO), el óxido nítrico (NO), el peróxido de hidrógeno (H2O2) y los radicales peroxilo dimetilarsínicos [( CH3)2AsOO].57–59 Los compuestos de arsénico (III) pueden inhibir las enzimas antioxidantes, especialmente las enzimas dependientes de GSH, como las glutatión-S-transferasas (GST), la glutatión peroxidasa (GSH-Px) y la GSH reductasa, a través de uniéndose a sus grupos sulfhidrilo (–SH).60,61

El plomo incrementa la peroxidación lipídica. 62 Se han reportado disminuciones significativas en la actividad de la SOD de tejidos y del cerebro GPx después de la exposición al plomo. 63,64 El reemplazo del zinc, que actúa como cofactor para muchas enzimas por plomo, conduce a la inactivación de tales enzimas. La exposición al plomo puede causar la inhibición del GST al afectar a los tioles del tejido.

Los ROS generados por reacciones catalizadas con metal pueden modular las bases de ADN. Tres sustituciones de la base, G / C, G / T y C / T, pueden ocurrir como resultado del daño oxidativo por los iones metálicos, como Fe21, Cu21 y Ni21. Reid et al65 demostraron que el G / C fue producido predominantemente por Fe21 mientras que la sustitución C / T fue por Cu21 y Ni21.

ANTIOXIDANTES

El cuerpo humano está equipado con una variedad de antioxidantes que sirven para contrarrestar el efecto de los oxidantes. Para todos los propósitos prácticos, estos pueden ser divididos en categorías 2: enzimática (Tabla 2) y no enzimática (Tabla 3).

Antioxidantes Enzimáticos

Los principales antioxidantes enzimáticos de los pulmones son SOD (EC 1.15.1.11), catalasa (EC 1.11.1.6) y GSH-Px (EC 1.11.1.9). Además de estas enzimas principales, se han encontrado también otros antioxidantes, incluyendo la oximexina-1 (EC 1.14.99.3) y las proteínas redox, tales como tiorredoxinas (TRXs, EC 1.8.4.10), peroxiredoxinas (PRXs, EC 1.11.1.15) y glutaredoxinas juegan un papel crucial en las defensas antioxidantes pulmonares.

Dado que el superóxido es el ROS primario producido a partir de una variedad de fuentes, su dismutación por SOD es de importancia primordial para cada célula. Todas las formas 3 de SOD, es decir, CuZn-SOD, Mn-SOD y EC-SOD, se expresan ampliamente en el pulmón humano. Mn-SOD se localiza en la matriz mitocondrial. EC-SOD se localiza principalmente en la matriz extracelular, especialmente en áreas que contienen altas cantidades de fibras de colágeno tipo I y alrededor de vasos pulmonares y sistémicos. También se ha detectado en el epitelio bronquial, el epitelio alveolar y los macrófagos alveolares. 66,67 En general, se piensa que CuZn-SOD y Mn-SOD actúan como depuradores a granel de radicales superóxido. El nivel EC-SOD relativamente alto en el pulmón con su unión específica a los componentes de la matriz extracelular puede representar un componente fundamental de la protección de la matriz pulmonar. 68

H2O2 que se produce por la acción de SODs o la acción de oxidasas, como la xantina oxidasa, se reduce a agua por la catalasa y el GSH-Px. La catalasa existe como un tetramero compuesto de monómeros idénticos 4, cada uno de los cuales contiene un grupo heme en el sitio activo. La degradación de H2O2 se realiza mediante la conversión entre las conformaciones 2 de catalasa-ferricatalasa (hierro coordinado al agua) y compuesto I (hierro complejado con un átomo de oxígeno). La catalasa también se une al NADPH como un equivalente reductor para evitar la inactivación oxidativa de la enzima (formación del compuesto II) por H2O2 a medida que se reduce a agua.69

Las enzimas del ciclo redox responsables de la reducción de H2O2 y de los hidroperóxidos lipídicos (generados como resultado de la peroxidación lipídica de la membrana) incluyen el GSH-Pxs.70 Los GSH-Px son una familia de enzimas tetraméricas que contienen la única selenocisteína de aminoácidos dentro del activos y utilizan tioles de bajo peso molecular, tales como GSH, para reducir H2O2 y peróxidos lipídicos a sus correspondientes alcoholes. Se han descrito cuatro GSH-Pxs, codificados por diferentes genes: GSH-Px-1 (GSH-Px celular) es omnipresente y reduce H2O2 y peróxidos de ácidos grasos, pero no los peroxil-lípidos esterificados.71 Los lípidos esterificados se reducen por GSH -Px-4 (hidroperóxido de fosfolípido GSH-Px), que puede utilizar varios tioles de bajo peso molecular como equivalentes reductores. GSH-Px-2 (GSH-Px extracelular) es el único miembro de la familia de GSH-Px que reside en las células epiteliales gastrointestinales. el compartimento extracelular y se cree que es una de las enzimas antioxidantes extracelulares más importantes en los mamíferos. De estos, GSH-Px extracelular es el más ampliamente investigado en el pulmón humano.72

Además, la eliminación de H2O2 está estrechamente asociada con varias enzimas que contienen tiol, a saber, las TRX (TRX1 y TRX2), las reductasas de la tiorredoxina (EC1.8.1.9) (TRRs), PRXs (que son peroxidasas de la tiorredoxina) y las glutaredoxinas.74

Dos TRXs y TRRs se han caracterizado en células humanas, existentes en citosol y mitocondrias. En el pulmón, TRX y TRR se expresan en epitelio bronquial y alveolar y macrófagos. Seis diferentes PRXs se han encontrado en las células humanas, que difieren en su compartimentación ultraestructural. Estudios experimentales han revelado la importancia de PRX VI en la protección del epitelio alveolar. El pulmón humano expresa todas las PRXs en el epitelio bronquial, el epitelio alveolar y los macrófagos. 75 PRX V recientemente se ha encontrado que funciona como una peroxinitrito reductasa, 76, lo que significa que puede funcionar como un potencial compuesto protector en el desarrollo de ROS mediada por lesión pulmonar .77

Común a estos antioxidantes es el requisito de NADPH como un equivalente reductor. NADPH mantiene la catalasa en forma activa y se utiliza como cofactor por TRX y GSH reductasa (EC 1.6.4.2), que convierte GSSG a GSH, un co-sustrato para el GSH-Pxs. El NADPH intracelular, a su vez, se genera por la reducción de NADP1 por la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, la primera enzima y limitante de la velocidad de la vía de pen- tosa fosfato, durante la conversión de fosfato de glucosa-6 a 6-fosfogluconolactona. Mediante la generación de NADPH, la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa es un determinante crítico de la capacidad de amortiguación GSH citosólica (GSH / GSSG) y, por lo tanto, puede considerarse una enzima antioxidante reguladora esencial.78,79

Las GST (EC 2.5.1.18), otra familia de enzimas antioxidantes, inactivan metabolitos secundarios, como aldehídos insaturados, epóxidos e hidroperóxidos. Se han descrito tres familias principales de GST: GST citosólica, GST mitocondrial,80,81 y GST microsomal asociada a la membrana que tiene un papel en el metabolismo de eicosanoides y GSH.82 Se identifican siete clases de GST citosólica en mamíferos, denominadas Alfa, Mu, Pi, Sigma, Theta, Omega y Zeta.83–86 Durante condiciones sin estrés, las GST de clase Mu y Pi interactúan con las quinasas Ask1 y JNK, respectivamente, e inhiben estas quinasas.87–89 Se ha demostrado que GSTP1 se disocia de JNK en respuesta al estrés oxidativo.89 GSTP1 también interactúa físicamente con PRX VI y conduce a la recuperación de la actividad de la enzima PRX a través de la glutatión de la proteína oxidada.90

Antioxidantes no enzimáticos

Los antioxidantes no enzimáticos incluyen compuestos de bajo peso molecular, tales como vitaminas (vitaminas C y E), b-caroteno, ácido úrico y GSH, un tripéptido (Lg-glutamil-L-cisteinil-L-glicina) que comprende un tiol sulfhidrilo).

Vitamina C (ácido ascórbico)

La vitamina C soluble en agua (ácido ascórbico) proporciona capacidad antioxidante intracelular y extracelular de fase acuosa principalmente mediante la eliminación de radicales libres de oxígeno. Convierte los radicales libres de vitamina E en vitamina E. Se ha demostrado que sus niveles plasmáticos disminuyen con la edad. 91,92

Vitamina E (a-tocoferol)

La vitamina E soluble en lípidos se concentra en el sitio interior hidrofóbico de la membrana celular y es la principal defensa contra la lesión de la membrana inducida por el oxidante. La vitamina E dona electrones al radical peroxilo, que se produce durante la peroxidación de lípidos. El tocoferol es la forma más activa de la vitamina E y el principal antioxidante ligado a la membrana celular. La vitamina E desencadena la apoptosis de las células cancerosas e inhibe las formaciones de radicales libres.93

El glutatión

GSH es muy abundante en todos los compartimentos celulares y es el principal antioxidante soluble. GSH / GSSG es un factor determinante del estrés oxidativo. GSH muestra sus efectos antioxidantes de varias maneras.94 Desintoxica peróxido de hidrógeno y peróxidos lipídicos por acción de GSH-Px. GSH dona su electrón a H2O2 para reducirlo a H2O y O2. GSSG se reduce de nuevo en GSH por GSH reductasa que utiliza NAD (P) H como el donante de electrones. Los GSH-Px también son importantes para la protección de la membrana celular a partir de la peroxidación lipídica. El glutatión reducido dona protones a los lípidos de la membrana y los protege de los ataques de oxidantes. 95

GSH es un cofactor para varias enzimas desintoxicantes, tales como GSH-Px y transferasa. Tiene un papel en la conversión de la vitamina C y E de nuevo a sus formas activas. GSH protege las células contra la apoptosis mediante la interacción con vías de señalización proapoptóticas y antiapoptóticas. 94 También regula y activa varios factores de transcripción, como AP-1, NF-kB y Sp-1.

Carotenoides (b-caroteno)

Los carotenoides son pigmentos que se encuentran en las plantas. Principalmente, se ha encontrado que el b-caroteno reacciona con los radicales peroxilo (ROO), hidroxilo (OH) y superóxido (O22). 96 Los carotenoides muestran sus efectos antioxidantes en la baja presión parcial de oxígeno, pero pueden tener efectos prooxidantes en oxígeno superior concentraciones.97 Tanto los carotenoides como los ácidos retinoicos (RA) son capaces de regular factores de transcripción. 98 b-Caroteno inhibe la activación de NF-kB inducida por oxidante y la producción de interleucina (IL) -6 y factor de necrosis tumoral-a. Los carotenoides también afectan la apoptosis de las células. Los efectos antiproliferativos de la AR se han demostrado en varios estudios. Este efecto de la AR está mediado principalmente por receptores de ácido retinoico y varía entre los tipos de células. En las células de carcinoma mamario, se demostró que el receptor del ácido retinoico desencadenaba la inhibición del crecimiento induciendo el paro del ciclo celular, la apoptosis o ambos. 99,100

EL EFECTO DEL ESTRÉS OXIDATIVO: MECANISMOS GENÉTICOS, FISIOLÓGICOS Y BIOQUÍMICOS

El estrés oxidativo se produce cuando el equilibrio entre los antioxidantes y ROS se interrumpen debido a la depleción de antioxidantes o la acumulación de ROS. Cuando se produce un estrés oxidativo, las células intentan contrarrestar los efectos oxidantes y restaurar el equilibrio redox mediante la activación o el silenciamiento de genes que codifican enzimas defensivas, factores de transcripción y proteínas estructurales.101,102 La proporción entre glutatión oxidado y reducido (2GSH / GSSG) es una de los determinantes importantes del estrés oxidativo en el cuerpo. Una mayor producción de ROS en el cuerpo puede cambiar la estructura del ADN, resultar en la modificación de proteínas y lípidos, la activación de varios factores de transcripción inducida por el estrés, y la producción de pro-inflamatorios y anti-inflamatorios citoquinas.

Efectos del estrés oxidativo sobre el ADN

ROS puede conducir a modificaciones de ADN de varias maneras, lo que implica la degradación de bases, rupturas de DNA de una o dos cadenas, modificaciones, mutaciones, deleciones o translocaciones de purina, pirimidina o azúcar, y reticulación con proteínas. La mayoría de estas modificaciones del ADN (Fig. 1) son altamente relevantes para la carcinogénesis, el envejecimiento y las enfermedades neurodegenerativas, cardiovasculares y autoinmunes. El humo del tabaco, los metales redox y los metales no redox, como el hierro, el cadmio, el cromo y el arsénico, también están implicados en la carcinogénesis y el envejecimiento al generar radicales libres o unirse a grupos tiol. La formación de 8-OH-G es el daño ADN más conocido que se produce a través del estrés oxidativo y es un biomarcador potencial para la carcinogénesis.

Las regiones promotoras de genes contienen secuencias de consenso para factores de transcripción. Estos sitios de unión a factores de transcripción contienen secuencias ricas en GC que son susceptibles a ataques oxidantes. La formación de ADN 8-OH-G en los sitios de unión del factor de transcripción puede modificar la unión de los factores de transcripción y, por lo tanto, cambiar la expresión de genes relacionados, como se ha demostrado para las secuencias objetivo de AP-1 y Sp-1 Además de 103-OH-G, También se ha demostrado que la 8-ciclo-8,59-desoxiadenosina (ciclo-dA) inhibe la transcripción de un gen informador en un sistema celular si se encuentra en una caja TATA.29 La proteína de unión a TATA inicia la transcripción cambiando la flexión del ADN . La unión de la proteína de unión a TATA puede verse afectada por la presencia de ciclo-dA.

El estrés oxidativo causa la inestabilidad de las regiones de microsatélites (repeticiones en tándem corto). Los iones de metal reactivos redox, los radicales hidroxilo aumentan la inestabilidad de los microsatélites. 105 Aunque las rupturas de ADN monocatenario causadas por lesiones oxidantes pueden ser fácilmente toleradas por las células, las rupturas de ADN bicatenario inducidas por radiación ionizante pueden ser una amenaza significativa para la supervivencia celular.

La metilación en las islas CpG en el ADN es un importante mecanismo epigenético que puede resultar en el silenciamiento de genes. Oxidación de 5-MeCyt a 5-hidroximetil uracilo (5-OHMeUra) puede ocurrir a través de reacciones de desaminación / oxidación de timina o 5-hidroximetil citosina intermedios.107 Además de la modulación de la expresión génica, la metilación del ADN también parece afectar la cromatina organization.108 Los patrones aberrantes de metilación del ADN inducidos por ataques oxidativos también afectan la actividad de reparación del ADN.

Efectos del estrés oxidativo sobre los lípidos

Las ERO pueden inducir la peroxidación de lípidos y alterar la disposición de la bicapa lipídica de la membrana que puede inactivar los receptores y las enzimas unidos a la membrana y aumentar la permeabilidad de los tejidos. -enlaces.109–110 El 112-hidroxi-4-nonenal provoca el agotamiento del GSH intracelular e induce la producción de peróxido,2 activa el receptor del factor de crecimiento epidérmico,113,114 e induce la producción de fibronectina.115 Los productos de peroxidación lipídica, como los isoprostanos y el ácido tiobarbitúrico reactivo sustancias, se han utilizado como biomarcadores indirectos de estrés oxidativo, y se mostraron niveles aumentados en el condensado del aliento exhalado o líquido de lavado broncoalveolar o pulmón de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica o fumadores.116-117

Efectos del estrés oxidativo sobre las proteínas

Las ERO pueden provocar la fragmentación de la cadena peptídica, la alteración de la carga eléctrica de las proteínas, el entrecruzamiento de las proteínas y la oxidación de aminoácidos específicos y, por lo tanto, aumentar la susceptibilidad a la proteólisis por degradación por proteasas específicas.120 Los residuos de cisteína y metionina en las proteínas son particularmente más susceptibles a la oxidación.121 La oxidación de los grupos sulfhidrilo o los residuos de metionina de las proteínas causan cambios conformacionales, desdoblamiento de proteínas y degradación.8,121–123 Las enzimas que tienen metales en sus sitios activos o cerca de ellos son especialmente más sensibles a la oxidación catalizada por metales. . Se ha demostrado que la modificación oxidativa de las enzimas inhibe sus actividades.124,125

En algunos casos, puede tener lugar la oxidación específica de las proteínas. Por ejemplo, la metionina puede ser sulfóxido de metionina oxidado 126 y fenilalanina a o-tirosina 127; los grupos sulfhidrilo se pueden oxidar para formar enlaces disulfuro, 128 y grupos carbonilo pueden introducirse en las cadenas laterales de proteínas. Los rayos gamma, la oxidación catalizada por metales, el HOCl y el ozono pueden causar la formación de grupos carbonilo.129

Efectos del estrés oxidativo sobre la transducción de señales

Las ROS pueden inducir la expresión de varios genes involucrados en la transducción de señales.1,130 Una relación alta de GSH/GSSG es importante para la protección de la célula contra el daño oxidativo. La interrupción de esta relación provoca la activación de factores de transcripción sensibles a redox, como NF-kB, AP-1, factor nuclear de células T activadas y factor 1 inducible por hipoxia, que están involucrados en la respuesta inflamatoria. La activación de los factores de transcripción a través de ROS se logra mediante cascadas de transducción de señales que transmiten la información desde el exterior hacia el interior de la célula. Los receptores de tirosina cinasa, la mayoría de los receptores del factor de crecimiento, como el receptor del factor de crecimiento epidérmico, el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular y el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas, las proteínas tirosina fosfatasas y las serina/treonina cinasas son objetivos de las ERO.131– 133 Las quinasas reguladas por señales extracelulares, JNK y p38, que son miembros de la familia de proteínas quinasas activadas por mitógenos y están involucradas en varios procesos celulares, incluida la proliferación, diferenciación y apoptosis, también pueden ser reguladas por oxidantes.

En condiciones de estrés oxidativo, los residuos de cisteína en el sitio de unión al ADN de c-Jun, algunas subunidades de AP-1 y la kB quinasa inhibidora sufren S-glutatiolación reversible. Se ha informado que la glutaredoxina y la TRX desempeñan un papel importante en la regulación de las vías de señalización sensibles a redox, como NF-kB y AP-1, la proteína quinasa activada por mitógeno p38 y JNK.134–137

NF-kB puede activarse en respuesta a condiciones de estrés oxidativo, como ROS, radicales libres e irradiación UV.138 La fosforilación de IkB libera NF-kB y le permite ingresar al núcleo para activar la transcripción génica.139 Varias quinasas han se ha informado que fosforila IkB en los residuos de serina. Estas quinasas son los objetivos de las señales oxidativas para la activación de NF-kB.140 Los agentes reductores mejoran la unión al ADN de NF-kB, mientras que los agentes oxidantes inhiben la unión de NF-kB al ADN. TRX puede ejercer 2 acciones opuestas en la regulación de NF-kB: en el citoplasma, bloquea la degradación de IkB e inhibe la activación de NF-kB pero mejora la unión al ADN de NF-kB en el núcleo.141 Activación de NF-kB a través de la degradación relacionada con la oxidación de IkB da como resultado la activación de varios genes relacionados con la defensa antioxidante. NF-kB regula la expresión de varios genes que participan en la respuesta inmune, como IL-1b, IL-6, factor de necrosis tumoral-a, IL-8 y varias moléculas de adhesión.142,143 NF-kB también regula la angiogénesis y la proliferación y diferenciación de células.

AP-1 también está regulado por el estado redox. En presencia de H2O2, algunos iones metálicos pueden inducir la activación de AP-1. El aumento de la relación de GSH / GSSG mejora la unión de AP-1 mientras que GSSG inhibe la unión de ADN de AP-1.144 La unión de ADN del heterodímero Fos / Jun se incrementa mediante la reducción de una única cisteína conservada en el dominio de unión a ADN de cada uno de las proteínas, 145 mientras que el ADN vinculante de AP-1 puede ser inhibido por GSSG en muchos tipos de células, lo que sugiere que la formación de enlaces disulfuro de residuos de cisteína inhibe AP-1 ADN binding.146,147 Transducción de señal a través de estrés oxidativo se resume en la Figura 2.

CONCLUSIONES

El estrés oxidativo puede surgir de la sobreproducción de ROS por las reacciones metabólicas que utilizan el oxígeno y cambiar el equilibrio entre oxidanteantioxidante estatus a favor de los oxidantes. Los ROS son producidos por actividades metabólicas celulares y factores ambientales, como los contaminantes del aire o el humo del cigarrillo. Los ROS son moléculas altamente reactivas debido a electrones no emparejados en su estructura y reaccionan con varias macromoléculas biológicas en la célula, tales como carbohidratos, ácidos nucleicos, lípidos y proteínas, y alteran sus funciones. ROS también afecta a la expresión de varios genes por upregulation de redox sensibles factores de transcripción y remodelación de la cromatina a través de la alteración en la acetilación / desacetilación de las histonas. La regulación del estado redox es crítica para la viabilidad celular, activación, proliferación y función de órganos.

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